Ministru kabineta noteikumi Nr.376

Rīgā 2006.gada 9.maijā (prot. Nr.26 24.§)

Zāļu reģistrēšanas kārtība

Izdoti saskaņā ar Farmācijas likuma 5.panta 3.punktu

I. Vispārīgie jautājumi

1. Noteikumi nosaka zāļu reģistrēšanas kārtību (arī savstarpējās atzīšanas procedūrā un decentralizētā procedūrā).

2. Šie noteikumi attiecas uz:

2.1. cilvēkiem paredzētajām zālēm, kas ražotas rūpnieciski vai pagatavotas, izmantojot metodi, kas ietver rūpniecisku procesu;

2.2. augu izcelsmes zālēm;

2.3. homeopātiskajām zālēm un antropozofajām zālēm;

2.4. bioloģiskas izcelsmes zālēm;

2.5. radiofarmaceitiskiem preparātiem, komplektiem, radionuklīdu ģeneratoriem un radionuklīdu prekursoriem;

2.6. minerālūdeņiem, ja tie atbilst zāļu definīcijai un Zāļu valsts aģentūra tos ir atzinusi par zālēm;

2.7. medicīniskajām gāzēm.

3. Šie noteikumi neattiecas uz:

3.1. veterinārajām zālēm;

3.2. to zāļu reģistrēšanas kārtību, kuras reģistrē centralizētā reģistrācijas procedūrā atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes 2004.gada 31.marta Regulai (EK) Nr. 726/2004, ar ko nosaka cilvēkiem paredzēto un veterināro zāļu reģistrēšanas un uzraudzības Kopienas procedūras un izveido Eiropas Zāļu aģentūru (turpmāk — Eiropas Parlamenta un Padomes regula Nr. 726/2004);

3.3. zālēm, kas izgatavotas aptiekā pēc ārstniecības personas izrakstītas receptes konkrētam pacientam vai pēc ārstniecības personas pieprasījuma (formula magistralis);

3.4. zālēm, kuras ir izgatavotas aptiekā atbilstoši farmakopeju mono­grāfijām un kuras paredzēts izplatīt pacientiem, kurus apkalpo attiecīgā aptieka (formula officinalis);

3.5. zālēm, kuras ir paredzētas pētniecībai un izstrādes izpētei, un pētāmajām zālēm, kas minētas normatīvajā aktā par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību;

3.6. starpproduktiem, kas paredzēti turpmākajai pārstrādei, ko veic licencēts zāļu ražotājs;

3.7. radionuklīdiem (radioaktīviem izo­topiem) slēgtu starojuma avotu veidā;

3.8. radiofarmaceitiskajiem preparātiem, kuri saskaņā ar zāļu ražotāja instrukciju iegūti ārstniecības iestādē (kurai saskaņā ar normatīvajiem aktiem ir atļauja lietot radiofarmaceitiskos preparātus) no reģistrētiem ģeneratoriem, komplektiem un jebkura cita radionuklīda, kas ražots kādas citas vielas radioloģiskai iezīmēšanai pirms lietošanas un no kura iegūst radiofarmaceitisku preparātu;

3.9. nesadalītām cilvēku asinīm, plazmu vai asins šūnām, izņemot plazmu, kura pagatavota rūpnieciski;

3.10. zālēm, kuras atbilst Farmācijas likuma 10.panta 7.punktā minētajam nosacījumam, vienā no šādiem gadījumiem:

3.10.1. nereģistrētām zālēm lietošanai atsevišķiem pacientiem, ja reģistrētās zāles pēc to klīniskajām indikācijām nav piemērotas pacientu lietošanai un zāles piegādā, izpildot veselības aprūpes speciālista pasūtījumu, kas uzņemas tiešu juridisku atbildību (profesionālā atbildība);

3.10.2. zālēm, kas paredzētas patogēnu, toksīnu, ķīmisku vielu vai kodolstarojuma izplatīšanās iespējamā kaitējuma novēršanai un lietošanai katastrofas, dabas stihijas, epidēmijas, arī pandēmijas laikā;

3.11. jebkādām jaunieviestās terapijas zālēm, kā noteikts Eiropas Parlamenta un Padomes 2007.gada 13.novembra Regulas (EK) Nr. 1394/2007 par uzlabotas terapijas zālēm, un ar ko groza Direktīvu 2001/83/EK un Regulu (EK) Nr. 726/2004 (turpmāk – Eiropas Parlamenta un Padomes regula Nr. 1394/2007), 28.panta 2.punkta pirmajā rindkopā.

(Grozīts ar MK 29.06.2010. noteikumiem Nr.589)

4. Šo noteikumu izpratnē:

4.1. augu izcelsmes preparāti ir preparāti, ko iegūst, apstrādājot augu izcelsmes vielas, piemēram, ekstrahējot, destilējot, izspiežot, frakcionējot, attīrot, iebiezinot vai fermentējot. Tiem pieder arī sasmalcinātas vai pulverveida augu izcelsmes vielas, tinktūras, ekstrakti, ēteriskās eļļas, augu sulas un apstrādāti augu izdalījumi;

4.2. augu izcelsmes vielas ir galvenokārt veseli, arī sasmalcināti vai sagriezti augi, augu daļas, ieskaitot aļģes, sēnes un ķērpjus, nepārstrādātā veidā, parasti žāvēti, dažreiz arī svaigi. Par augu izcelsmes vielām uzskatāmi arī atsevišķi augu izdalījumi, kas nav īpaši apstrādāti. Augu izcelsmes vielas precīzi definē atbilstoši izmantotajai auga daļai un auga zinātniskajam nosaukumam binārajā nomenklatūrā (ģints, suga, šķirne un autors);

4.3. augu izcelsmes zāles ir zāles, kuru aktīvās sastāvdaļas ir tikai viena vai vairākas augu izcelsmes vielas, vai viens vai vairāki augu izcelsmes preparāti, vai viena vai vairākas augu izcelsmes vielas, kombinētas ar vienu vai vairākiem augu izcelsmes preparātiem;

4.4. atsauces zāles ir zāles, kuras ir reģistrētas Latvijā saskaņā ar šiem noteikumiem vai Eiropas Ekonomikas zonas valstī, vai centralizētā reģistrācijas procedūrā saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulu Nr. 726/2004;

4.5. bioloģiskas izcelsmes zāles ir:

4.5.1. imunoloģiskie preparāti — jebkuras zāles, ko veido vakcīnas, toksīni, serumi vai alergēni:

4.5.1.1. vakcīnas, toksīni vai serumi attiecas uz:

4.5.1.1.1. ierosinātājiem, ko izmanto aktīvās imunitātes radīšanā (piemē­ram, holeras vakcīna, Kalmeta-Gerēna prettuberkulozes vakcīna BCG, polio­mielīta vakcīnas, baku vakcīna);

4.5.1.1.2. ierosinātājiem, ko izmanto, lai diagnosticētu imunitātes stāvokli, tai skaitā tuberkulīns un PPD tuberkulīns, toksīns Šika testam un Dika testam, brucelīns;

4.5.1.1.3. ierosinātājiem, ko izmanto pasīvās imunitātes radīšanā (piemēram, difterijas antitoksīns, pretbaku globulīns, pretlimfocītu globulīns);

4.5.1.2. alergēni — jebkuras zāles, kas paredzētas specifiski iegūtu pārmaiņu noteikšanai vai izraisīšanai imunoloģiskajā atbildē uz alerģijas ierosinātāju;

4.5.2. no cilvēka asinīm un plazmas iegūtās zāles — valsts vai privātu uzņēmumu rūpnieciski izgatavotas zāles, kuru pamatā ir asins komponenti, tai skaitā tādas zāles kā cilvēku albumīns, asinsreces faktori un imunoglobulīni;

4.5.3. (svītrots ar MK 29.06.2010. noteikumiem Nr.589);

4.5.4. jaunieviestās terapijas zāles, kas minētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.pantā;

4.6. ģenēriskās zāles ir zāles, kurās ir tāds pats aktīvo vielu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs un tāda pati zāļu forma kā atsauces zālēs un kuru bioekvivalence ar atsauces zālēm ir pierādīta attiecīgos biopieejamības pētījumos. Atšķirīgus sāļus, esterus, ēterus, izomērus, izomēru maisījumus, kompleksus vai aktīvo vielu atvasinājumus uzskata par to pašu aktīvo vielu, ja vien tie būtiski neatšķiras pēc to īpašībām, kas saistītas ar to drošumu vai efektivitāti (šādos gadījumos reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs sniedz papildu informāciju, kas pierāda dažādu sāļu, esteru vai atļauto aktīvo vielu atvasinājumu drošumu un efektivitāti). Dažādas zāļu formas iekšķīgai lietošanai ar tūlītēju aktīvās vielas atbrīvošanos uzskata par vienu un to pašu zāļu formu;

4.7. plazmas pamatlieta ir no reģistrācijas dokumentācijas atsevišķa dokumentācija, kurā ir sniegta detalizēta informācija par raksturīgajām pazīmēm cilvēka asins plazmai, kas kā izejviela vai kā neapstrādāts materiāls izmantots apakšfrakciju un starpfrakciju palīgvielas(-u) un aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā un kas ir daļa no zālēm vai medicīnas ierīcēm, kurās izmanto stabilus cilvēka asins vai cilvēka asins plazmas atvasinājumus;

4.8. radiofarmaceitiskie prekursori ir visi pārējie radionuklīdi, ko ražo citas vielas radioaktīvajai iezīmēšanai pirms tās lietošanas;

4.9. radionuklīdu ģenerators ir jebkura sistēma, no kuras iegūst radio­farmaceitisku produktu un kas ietver fiksētu primāro ("mātes") radioaktīvo izotopu, no kura iegūst sekundāro ("meitas") radioaktīvo izotopu, kuru izdala ar eluācijas metodi vai ar kādu citu metodi;

4.10. radiofarmaceitiskais preparāts ir jebkuras radioloģijā lietojamas zāles, kas lietošanai sagatavotā veidā satur vienu vai vairākus radionuklīdus — radioaktīvos izotopus, izņemot izotopus no slēgtiem avotiem, kas paredzēti medicīniskiem nolūkiem;

4.11. komplekts ir jebkurš pre­pa­rāts, kas ir atjaunojams vai savieno­jams ar radionuklīdiem galīgajā radiofarmaceitiskajā preparātā (parasti pirms tā lietošanas);

4.12. riska un ieguvuma līdzsvars ir zāļu terapeitisko iedarbību labvēlīgs novērtējums, ņemot vērā visus riskus, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti saistībā ar pacienta veselību vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība);

4.13. vakcīnas antigēnu pamatlieta ir reģistrācijas iesnieguma dokumentācijas atsevišķa daļa, kurā ir ietverta visa attiecīgā informācija par katras zāļu sastāvdaļas aktīvās vielas bioloģiskajām, farmaceitiskajām un ķīmiskajām īpašībām. Dokumentācija var attiekties uz vienu vai vairākām monovakcīnām un kombinētajām vakcīnām, ko iesniedz viens un tas pats reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks;

4.14. zāļu nosaukums, kas var būt:

4.14.1. piešķirtais nosaukums, ko nedrīkst sajaukt ar vispārīgo nosaukumu (Pasaules veselības organizācijas ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums (INN) vai, ja tāds nav ieteikts, plaši lietotais nosaukums);

4.14.2. vispārīgais vai zinātniskais nosaukums, kas papildināts ar preču zīmi vai reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) nosaukumu.

(Grozīts ar MK 29.06.2010. noteikumiem Nr.589; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

5. Ja produkts, ņemot vērā visas produkta īpašības, saskaņā ar šo noteikumu 6.punktā minēto Zāļu valsts aģentūras atzinumu atbilst zāļu definīcijai, tas ir pakļauts zāļu reģistrācijai saskaņā ar šajos noteikumos noteikto kārtību.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

6. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga sniegt atzinumu par produkta (piemēram, pārtikas produkta, medicīniskas ierīces, kosmētikas līdzekļa, biocīda) atbilstību Farmācijas likumā noteiktajai zāļu definīcijai, ja saņemts iesniegums, vai pēc Zāļu valsts aģentūras vai citas valsts kompetentas iestādes iniciatīvas.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

7. Zāļu valsts aģentūra saskaņā ar Farmācijas likumu un šiem noteikumiem novērtē un reģistrē zāles.

8. Zāļu reģistrācijas (arī jaunas jeb sākotnējās reģistrācijas) un pārreģistrācijas faktu Latvijas Republikā apliecina spēkā esošs Zāļu valsts aģentūras lēmums par zāļu reģistrāciju vai pārreģistrāciju un izsniegtā zāļu reģistrācijas apliecība, kas ir noformēta atbilstoši šo noteikumu 1.pielikumam. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu, pamatojoties uz zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas iesniegumu un tam pievienotajiem dokumentiem (turpmāk — reģistrācijas iesniegums).

9. Zāļu valsts aģentūras lēmums par jaunu zāļu reģistrāciju (sākotnējā reģistrācija) ir spēkā piecus gadus pēc lēmuma par zāļu reģistrāciju pieņemšanas.

10. Pēc pieciem gadiem kopš lēmuma par zāļu reģistrāciju pieņemšanas Zāļu valsts aģentūra, pamatojoties uz riska un ieguvuma līdzsvara atkārtotu novērtēšanu, ir tiesīga pieņemt lēmumu par zāļu pārreģistrāciju. Ja zāles ir vienu reizi pārreģistrētas, zāļu reģistrācija ir spēkā neierobežotu laika periodu (ko norāda zāļu reģistrācijas apliecībā), izņemot gadījumu, ja Zāļu valsts aģentūra pamatotu farmakovigilances apsvērumu dēļ, kas izriet no normatīvajiem aktiem par farmakovigilanci un šiem noteikumiem (tai skaitā nepietiekamā attiecīgo zāļu iedarbībai pakļauto pacientu skaita dēļ), pieņem lēmumu par zāļu pārreģistrāciju atkārtoti uz pieciem gadiem.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

11. Pēc šo noteikumu 8.punktā minētā lēmuma pieņemšanas attiecībā uz jebkurām citām izmaiņām reģistrācijas dokumentācijā un reģistrācijas paplašināšanu Zāļu valsts aģentūra pieņem vienu no šādiem lēmumiem:

11.1. šo noteikumu 68.1.apakšpunktā minēto lēmumu par zāļu reģistrāciju (reģistrācijas paplašināšanas gadījums);

11.2. šo noteikumu 68.2.apakšpunktā minēto lēmumu par izmaiņu apstip­rināšanu (tai skaitā par jaunu tirdzniecības iepakojumu, ievadīšanas veidu). Šis lēmums ir neatņemama šo noteikumu 8.punktā minētā lēmuma sastāvdaļa;

11.3. lēmumu par zāļu reģistrācijas atteikšanu;

11.4. lēmumu par izmaiņu neapstiprināšanu.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

11.¹ Šo noteikumu 9., 10. un 11.punktā minētais lēmums stājas spēkā ar tā pieņemšanas brīdi.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

11.² Ja, pieņemot kādu no šo noteikumu 11.1. vai 11.2.apakšpunktā minētajiem lēmumiem, mainās zāļu reģistrācijas apliecībā norādītie dati (piemēram, zāļu nosaukums, reģistrācijas īpašnieks, informācija par iepakojumu), Zāļu valsts aģentūra triju darbdienu laikā pēc lēmuma pieņemšanas nodrošina jaunas zāļu reģistrācijas apliecības izsniegšanu (1.pielikums).

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

11.³ Zāles uzskatāmas par reģistrētām Latvijā, ja šo noteikumu 9., 10.punktā, 11.1.apakšpunktā un 14.punktā minētais lēmums ir spēkā.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

11.⁴ Šo noteikumu 11.punkts nav piemērojams attiecībā uz augu izcelsmes zālēm, kuras reģistrē šo noteikumu VII nodaļā noteiktajā vienkāršo­tajā reģistrācijas procedūrā.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

12. Pieņemot šo noteikumu 11.1. un 11.2.apakšpunktā minēto lēmumu, Zāļu valsts aģentūra ņem vērā visus nosacījumus, arī šo noteikumu III nodaļā minētos nosacījumus, ar kuriem saskaņā tika pieņemts šo noteikumu 9.punktā minētais lēmums.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

13. Tās personas juridiskā adrese, uz kuras vārda zāles reģistrē, ir Eiropas Ekonomikas zonas valstī (komersantam ir reģistrēta firma, centrālā administrācija vai faktiskā darbības vieta).

14. Paralēli importēto zāļu reģistrācijas un pārreģistrācijas faktu Latvijas Republikā apliecina spēkā esošs Zāļu valsts aģentūras lēmums par paralēli importēto zāļu izplatīšanas atļaujas izdošanu. Lēmumu Zāļu valsts aģentūra pieņem saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu izplatīšanu.

15. Zāļu valsts aģentūra Latvijas Republikā reģistrētās zāles, centralizēti reģistrētās zāles un paralēli importētās zāles iekļauj Latvijas Republikas zāļu reģistrā.

15.¹ Zāļu valsts aģentūra vienlaikus ar šo noteikumu 9., 10., 11. un 14.punktā minētā lēmuma spēkā stāšanos nodrošina Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē publisku pieejamību šādiem Latvijas zāļu reģistra datiem:

15.¹ 1. zāļu nosaukums, zāļu forma, stiprums vai koncentrācija, skaits iepakojuma vienībā;

15.¹ 2. aktīvās(-o) sastāvdaļas(-u) starptautiskais nepatentētais nosaukums (INN);

15.¹ 3. reģistrācijas īpašnieka vārds, uzvārds vai firmas nosaukums, bet paralēli importētām zālēm − atļaujas paralēli importēto zāļu izplatīšanai Latvijas Republikā turētāja un valsts nosaukums;

15.¹ 4. ražotāja nosaukums, norādot arī valsti;

15.¹ 5. anatomiski terapeitiski ķīmiskās (ATĶ) klasifikācijas kods;

15.¹ 6. reģistrācijas datums un numurs. Paralēli importētām zālēm – atļaujas paralēli importēto zāļu izplatīšanai Latvijas Republikā numurs;

15.¹ 7. apstiprinātais zāļu apraksts, lietošanas instrukcija un marķējuma makets;

15.¹ 8. zāļu klasifikācijas grupas apzīmējums, kas piešķirts saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu klasificēšanas kārtību.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

15.² Zāļu valsts aģentūra svītro zāles no Latvijas zāļu reģistra, ja:

15.² 1. ir stājies spēkā šo noteikumu 114.punktā minētais lēmums par reģistrācijas anulēšanu;

15.² 2. saskaņā ar šo noteikumu 125.punktu lēmums par zāļu reģistrāciju ir zaudējis spēku.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

II. Zāļu reģistrēšanas kritēriji

16. Lai reģistrētu zāles, persona, uz kuras vārda paredzēts reģistrēt zāles (turpmāk — iesniedzējs), iesniedz Zāļu valsts aģentūrā reģistrācijas iesniegumu, kas atbilst Eiropas Komisijas Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma 2.sējumā publicētajam paraugam un kas ir publicēts arī Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē (turpmāk — Eiropas Komisijas paraugs). Reģistrācijas iesniegumu zāļu reģistrācijai divās vai vairākās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs iesniedz saskaņā ar šo noteikumu XIII nodaļu.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

17. Šo noteikumu 16.punktā minētajā reģistrācijas iesniegumā un tam pievienotajos dokumentos iekļauj datus atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam un šo noteikumu 23., 24., 25., 26. un 27.punktam (turpmāk — reģistrācijas dokumentācija). Iesniegumā un reģistrācijas dokumentācijā norāda šādu informāciju:

17.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja vārds, uzvārds vai firma un juridiskā adrese un, ja nepieciešams, ražotāja firma un juridiskā adrese;

17.2. zāļu nosaukums;

17.3. pilns zāļu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs, ietverot atsauci uz starptautisko nepatentēto nosaukumu, kuru iesaka lietot Pasaules veselības organizācija (INN), ja zālēm tāds ir piešķirts, vai norāde uz attiecīgo ķīmisko nosaukumu;

17.4. novērtējums par zāļu iespējamo izraisīto vides risku (visi riska faktori, kas saistīti ar nevēlamu ietekmi uz vidi). Ietekmi uz vidi katrā gadījumā izvērtē atsevišķi un nosaka īpašu kārtību riska ierobežošanai;

17.5. ražošanas metodes apraksts;

17.6. terapeitiskās indikācijas, kontrindikācijas un zāļu lietošanas izraisītas blakusparādības (turpmāk – zāļu blakusparādības);

17.7. devas un lietošanas veids, zāļu forma, lietošanas paņēmiens un veids, paredzētais uzglabāšanas laiks;

17.8. to piesardzības un drošuma pasākumu pamatojums, kas jāievēro, zāles uzglabājot, zāles lietojot pacientiem un iznīcinot zāļu atkritumus, kopā ar norādi par zāļu radīto iespējamo risku ietekmi uz vidi;

17.9. ražotāja izmantoto kontroles metožu apraksts;

17.10. rezultāti, kas iegūti:

17.10.1. farmaceitiskajos (fizikāli ķīmiskajos, bioloģiskajos vai mikrobioloģiskajos) testos;

17.10.2. neklīniskajos (toksikoloģiskajos un farmakoloģiskajos) testos;

17.10.3. klīniskajā izpētē;

17.11. kopsavilkums par reģistrācijas iesniedzēja farmakovigilances sistēmu atbilstoši normatīvajiem aktiem par farmakovigilances kārtību (turpmāk – farmakovigilances sistēma). Kopsavilkumā ietver:

17.11.1. apliecinājumu, ka reģistrācijas iesniedzēja rīcībā ir atbilstoši kvalificēta par farmakovigilanci atbildīga persona, kā arī norāda Eiropas Ekonomikas zonas dalībvalsti, kurā minētā persona uzturas un veic savus pienākumus, un šīs personas kontaktinformāciju;

17.11.2. reģistrācijas iesniedzēja parakstītu apliecinājumu, ka viņa rīcībā ir farmakovigilances uzdevumu veikšanai nepieciešamie līdzekļi;

17.11.3. vietas norādi, kur uzglabā farmakovigilances sistēmas pamatlietu, kas atbilst normatīvajos aktos par farmakovigilances kārtību noteiktajām prasībām (turpmāk − farmakovigilances sistēmas pamatlieta);

17.11.¹ riska pārvaldības plāns, kas atbilstoši normatīvajiem aktiem par farmakovigilances kārtību detalizēti izklāsta riska pārvaldības sistēmu (turpmāk – riska pārvaldības plāns) un kuru reģistrācijas iesniedzējs īstenos attiecībā uz konkrētajām zālēm, kā arī plāna kopsavilkums. Riska pārvaldības sistēma ir samērīga ar datiem par zāļu izraisīto apzināto un iespējamo risku un nepieciešamību pēc zāļu drošuma pēcreģistrācijas datiem;

17.12. paziņojums par klīniskās izpētes atbilstību normatīvajos aktos par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību minētajām ētikas normām;

17.13. zāļu apraksts, kas sastādīts saskaņā ar šo noteikumu 21.punktu. Ja zāles reģistrē savstarpējā atzīšanas vai decentralizētā procedūrā, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs iesniedz zāļu apraksta kopiju, kas atbilst šo noteikumu 21.punktam, vai — šo noteikumu 89.1.apakšpunktā minētajā gadījumā — Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentās iestādes apstiprinātu zāļu apraksta kopiju. Minēto informāciju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs regulāri atjauno;

17.14. marķējums — sekundārā un primārā iepakojuma maketi, kas satur normatīvajos aktos par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijai izvirzāmajām prasībām noteikto informāciju attiecībā uz sekundāro un primāro marķējumu;

17.15. lietošanas instrukcija, kas satur normatīvajos aktos par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijai izvirzāmajām prasībām noteikto informāciju. Ja zāles reģistrē savstarpējā atzīšanas vai decentralizētā procedūrā, nepieciešams pievienot reģistrācijas iesnie­guma iesniedzēja lietošanas instrukcijas kopiju vai Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentās iestādes apstiprinātās lietošanas instrukcijas kopiju;

17.16. dokuments, kas apliecina ražotāja tiesības ražot attiecīgās zāles ražotājvalstī:

17.16.1. ja zāļu ražošanas vieta atrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī, speciālās atļaujas (licences) zāļu ražošanai kopija saskaņā ar normatīvajiem aktiem par farmaceitiskās darbības licencēšanu vai norāde uz ražošanas licenci Eiropas Savienības datubāzē par ražošanas un importēšanas licencēm un labas ražošanas prakses sertifikātiem. Papildus iesniedz pēdējo Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentās iestādes izsniegtu labas ražošanas prakses sertifikātu (ja ir pieejams) vai norāda labas ražošanas prakses sertifikāta numuru Eiropas Savienības datubāzē par ražošanas un importēšanas licencēm un labas ražošanas prakses sertifikātiem;

17.16.2. ja zāļu ražošanas vieta neatrodas Eiropas Ekonomikas zonā, dokuments, kas ir līdzvērtīgs šo noteikumu 17.16.1.apakšpunktā minētajai speciālai atļaujai (licencei) zāļu ražošanai, kam papildus iesniedz attiecīgās kompetentās iestādes sastādītu paziņojumu par labas ražošanas prakses pārbaudēm (ja ir pieejams) vai pēdējo labas ražošanas prakses sertifikātu, ja zāļu ražošanas vietas atbilstību labai ražošanas praksei ir pārbaudījusi:

17.16.2.1. Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentā iestāde vai attiecīgās valsts kompetentā iestāde savstarpējās atzīšanas nolīguma par labu ražošanas praksi starp Eiropas Savienību un trešo valsti darbības ietvaros vai citu Eiropas Savienības pasākumu regulējoša nolīguma darbības ietvaros (turpmāk – savstarpējās atzīšanas līgums). Šajā gadījumā paziņojums par labas ražošanas prakses pārbaudēm ir ne vecāks par trim gadiem, un labas ražošanas prakses sertifikāta vietā var norādīt labas ražošanas prakses sertifikāta numuru Eiropas Savienības datubāzē par ražošanas un importēšanas licencēm un labas ražošanas prakses sertifikātiem;

17.16.2.2. cita kompetentā iestāde (nevis šo noteikumu 17.16.2.1.apakšpunktā minētā), uz kuru attiecas šo noteikumu 17.16.2.1.apakšpunktā minētais savstarpējās atzīšanas līgums, un pārbaude ir veikta teritorijā, uz kuru nav attiecināma šī līguma darbība. Šajā gadījumā paziņojuma vietā var sniegt apkopojumu par labas ražošanas prakses pārbaudēm;

17.17. zāļu reģistrācijas apliecības (kopijas), kas iegūtas citās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs vai valstīs, kuras nav Eiropas Ekonomikas zonas valstis (turpmāk — trešā valsts), kopā ar to Eiropas Ekonomikas zonas valstu sarakstu, kurās izskata reģistrācijas iesniegumus;

17.17.¹ kopsavilkums par drošuma datiem, tai skaitā datiem, kas iekļauti normatīvajos aktos par farmakovigilances kārtību minētajos periodiski atjaunināmajos drošuma ziņojumos (turpmāk − drošuma ziņojums), ja šādi dati ir pieejami, un ziņojumos par iespējamām zāļu blakusparādībām;

17.18. detalizēta informācija par jebkuru lēmumu, uz kuru pamatojoties Eiropas Ekonomikas zonas valstī vai trešajā valstī ir saņemts atteikums par atļaujas piešķiršanu, un šāda lēmuma pamatojums. Minēto informāciju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs regulāri atjauno;

17.19. dokuments (kopija) par zāļu noteikšanu reti sastopamu slimību ārstēšanai saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes 1999.gada 16.decembra Regulu (EK) Nr. 141/2000 par zālēm retu slimību ārstēšanai, kam ir pievienota Eiropas Zāļu aģentūras attiecīgā atzinuma kopija;

17.20. (svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195);

17.21. attiecībā uz radionuklīdu ģene­ratoru papildus šajā punktā minētajām prasībām ir iekļauta šāda informācija:

17.21.1. vispārīgs sistēmas apraksts kopā ar detalizētu to sistēmas sastāvdaļu aprakstu, kuras var ietekmēt sekundārā (meitas) nukleīdu preparāta sastāvu vai kvalitāti;

17.21.2. kvalitatīvi un kvantitatīvi dati par eluātu vai sublimātu;

17.22. ja zāļu sastāvā ir aktīvās vielas, kas iegūtas no īpatņiem, kuri minēti 1973.gada Vašingtonas Konvencijas par starptautisko tirdzniecību ar apdraudētajām savvaļas dzīvnieku un augu sugām pielikumos un Padomes 1996.gada 9.decembra Regulas (EK) Nr. 338/97 par savvaļas dzīvnieku un augu sugu aizsardzību, reglamentējot to tirdzniecību, pielikumos, - reģistrācijas iesniedzēja apliecinājums, ka attiecīgo īpatņu ieguve izcelsmes valstī ir notikusi atbilstoši minētajā konvencijā noteiktajām prasībām.

(Grozīts ar MK 21.08.2007. noteikumiem Nr.563; MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602; MK 01.11.2010. noteikumiem Nr.1019; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

17.¹ Jaunieviestās terapijas zālēm papildinformācija marķējumā uz sekundārā un primārā iepakojuma atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 11.pantam. Papildus uz primārā iepakojuma norāda informāciju atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 12.panta "a" un "b" apakšpunktam.

(MK 29.06.2010. noteikumu Nr.589 redakcijā)

17.² Jaunieviestās terapijas zālēm informācija lietošanas instrukcijā atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 13.pantam.

(MK 29.06.2010. noteikumu Nr.589 redakcijā)

17.³ Šo noteikumu 17.punktā minētos datus atjaunina, ja nepieciešams veikt izmaiņas.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

18. Reģistrācijas dokumentācijā norādītajā zāļu sastāvā esošās krāsvielas atbilst pārtikas produktos atļautajām krāsvielām, un tām piemēro tādus pašus īpašus tīrības kritērijus un analīzes šo kritēriju atbilstības apliecināšanai, kādas piemēro pārtikas produktos atļautajām krāsvielām saskaņā ar normatīvajiem aktiem par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām. Eksportam ražotajām zālēm var būt pievienotas citas krāsvielas, ja šo krāsvielu izmantošana ir atļauta valstī, uz kuru zāles eksportēs.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

19. Papildus reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs norāda atsauces zāles, ja iesniedz saīsināto reģistrācijas iesniegumu, kas minēts šo noteikumu III nodaļā, un datumu, kad atsauces zāles ir pirmo reizi reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonā.

20. Dokumentiem un informācijai par farmaceitisko, neklīnisko testu un klīniskās izpētes rezultātiem, kas minēti šo noteikumu 17.10.apakšpunktā, ir pievienoti detalizēti kopsavilkumi. Kopsavilkumus izstrādā un paraksta eksperti, kuriem ir nepieciešamā tehniskā vai profesionālā kvalifikācija (kas ir norādīta īsā viņu izglītības un darba gaitu (dzīves) aprakstā (curriculum vitae)). Jebkādas zinātniskas literatūras izmantošanu eksperti pamato atbilstoši šo noteikumu 28.2.apakšpunktam un saskaņā ar šo noteikumu 4.pielikumā iekļautajiem nosacījumiem.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

21. Zāļu aprakstā turpmāk norādītajā secībā ir iekļauta šāda informācija:

21.1. zāļu nosaukums, zāļu stiprums un zāļu forma;

21.2. aktīvo vielu un palīgvielu komponentu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs, to vispārīgais nosaukums vai ķīmiskais apraksts;

21.3. zāļu forma;

21.4. klīniskie dati:

21.4.1. terapeitiskās indikācijas;

21.4.2. devas un lietošanas veids pieaugušajiem un, ja nepieciešams, bērniem;

21.4.3. kontrindikācijas;

21.4.4. īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā. Imunoloģiskajiem preparātiem norāda visus īpašos piesardzības pasākumus, kas jāveic personām, kuras šādus produktus glabā un ievada pacientiem, kā arī visus piesardzības pasākumus, kuri jāveic pacientam;

21.4.5. mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi;

21.4.6. lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā;

21.4.7. ietekme uz spēju vadīt transport­līdzekļus un apkalpot mehānismus;

21.4.8. nevēlamās blakusparādības;

21.4.9. pārdozēšanas simptomi, neatliekamās palīdzības procedūras, pretindes;

21.5. farmakoloģiskās īpašības:

21.5.1. farmakodinamiskās īpašības;

21.5.2. farmakokinētiskās īpašības;

21.5.3. pirmsklīniskie dati par drošumu;

21.6. farmaceitiskie dati:

21.6.1. palīgvielu saraksts;

21.6.2. galvenie nesaderības gadījumi;

21.6.3. uzglabāšanas laiks pēc preparāta sagatavošanas (piemēram, atšķaidīšanas vai sajaukšanas) vai pēc primārā iepakojuma pirmās atvēršanas;

21.6.4. īpaši uzglabāšanas nosacījumi;

21.6.5. iepakojuma veids un saturs;

21.6.6. īpaši piesardzības pasākumi (ja tādi nepieciešami) par to atkritumu iznīcināšanu, kas radušies no zālēm;

21.7. reģistrācijas īpašnieks;

21.8. zāļu reģistrācijas numurs(-i) (zāļu reģistrācijas apliecības numurs(-i));

21.9. pirmās zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas datums;

21.10. zāļu apraksta pārskatīšanas datums;

21.11. radiofarmakoloģiskajiem preparātiem:

21.11.1. detalizēta informācija par iekšējā starojuma dozimetriju;

21.11.2. papildu instrukcijas par šo preparātu sagatavošanu tūlītējai lietošanai un kvalitātes kontroli un, ja nepieciešams, maksimālais uzglabāšanas laiks, kurā jebkuri starplaikā sagatavotie preparāti, piemēram, eluāts, vai lietošanai sagatavotās zāles atbilst to specifikācijām.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

21.¹ Jaunieviestās terapijas zāļu aprakstā iekļauj informāciju, kas atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 10.pantam.

(MK 29.06.2010. noteikumu Nr.589 redakcijā)

21.² Papildus šo noteikumu 21. un 21.¹ punktā minētajai informācijai zāļu aprakstā norāda šādu informāciju:

21.² 1. zālēm, kurām nepieciešama papildu uzraudzība un kuras ir iekļautas Regulas (EK) Nr. 726/2004 23.pantā minētajā sarakstā, pievieno norādi "Šīs zāles tiek papildus uzraudzītas". Pirms norādes atbilstoši Regulas (EK) Nr. 726/2004 23.pantam un Eiropas Komisijas 2013.gada 7.marta īstenošanas Regulai Nr. 198/2013 par simbola izvēli tādu cilvēkiem paredzētu zāļu identificēšanai, kurām piemēro papildu uzraudzību (turpmāk – Īstenošanas regula Nr. 198/2013), ievieto apstiprināto melno simbolu un standartizētu paskaidrojuma tekstu;

21.² 2. visām zālēm – informāciju, kas nepārprotami aicina veselības aprūpes speciālistus – ārstniecības personas vai farmaceitus – par jebkādām iespējamām blakusparādībām, izmantojot nepastarpinātās ziņošanas sistēmu, ziņot Zāļu valsts aģentūrai, kā arī norāda iespējamos ziņošanas veidus saskaņā ar normatīvajiem aktiem par farmakovigilances kārtību.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

22. Ja zāles reģistrē atbilstoši šo noteikumu III nodaļā minētajiem nosacījumiem, zāļu aprakstā neiekļauj datus par tām indikācijām un devām, uz kurām attiecas patenta aizsardzība atsauces zālēm.

23. Reģistrācijas dokumentāciju sagatavo, ņemot vērā:

23.1. Farmācijas likuma 28.¹pantā minētos Eiropas Komisijas ieteikumus (norādījumus), ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma 2.sējuma B daļā "Paziņojums pieteikumu iesniedzējiem, cilvēkiem paredzētas zāles, dokumentācijas saturs un iesniegšana, kopējs tehniskais dokuments (KTD)" un par kuriem informācija ir publiski pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē. Kopējais tehniskais dokuments tiek attiecināts uz visu veidu reģistrācijas iesniegumiem neatkarīgi no piemērojamās procedūras un produktiem, kā arī no tā, vai ir iesniegts pilnīgs vai saīsināts zāļu reģistrācijas iesniegums;

23.2. Eiropas Zāļu aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (turpmāk – Zāļu komiteja) pieņemtās un Eiropas Zāļu aģentūras publicētās zinātniskās pamatnostādnes par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti, citas Eiropas Kopienas farmaceitiskās pamatnostādnes, ko Eiropas Komisija ir publicējusi atšķirīgos Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājumos Eudralex, par kuriem informācija ir publiski pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē;

23.3. ka ražošanas process atbilst labai zāļu ražošanas praksei saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu ražošanu un kontroli un Eiropas Komisijas Norādījumiem par zāļu un pētāmo zāļu labu ražošanas praksi, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma 4.sējumā, par kuriem informācija ir publiski pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē;

23.4. ka ir iesniegta visa informācija par konkrēto zāļu novērtēšanu neatkarīgi no tā, vai tā ir zālēm labvēlīga vai nelabvēlīga. Ir sniegtas visas detaļas par nepabeigtiem vai pārtrauktiem farmakotoksikoloģiskiem vai klīniskiem testiem vai pētījumiem par zālēm un pabeigtiem pētījumiem par zāļu terapeitiskajām indikācijām, uz kurām neattiecas reģistrācijas iesniegums;

23.5. ka Eiropas Ekonomikas zonā veiktā klīniskā izpēte atbilst normatīvajos aktos par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību noteiktajām prasībām. Ārpus Eiropas Ekonomikas zonas veiktā klīniskā izpēte zālēm, kuras paredzēts izmantot Eiropas Ekonomikas zonā, ir plānota, veikta un par to ir ziņots atbilstoši labas klīniskās prakses un ētikas principiem, kas ir līdzvērtīgi normatīvajos aktos par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību minētajiem principiem. Klīniskā izpēte ir veikta saskaņā ar ētiskajiem principiem, kas ir noteikti, piemēram, Pasaules medicīnas asociācijas Helsinku Deklarācijā (pieņemta Pasaules medicīnas asociācijas 18.ģenerālajā asamblejā, publicēta Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē);

23.6. ka neklīniskie pētījumi (farmakotoksikoloģiskie pētījumi) ir veikti saskaņā ar normatīvajos aktos par prasībām laboratoriju kvalitātei un inspicēšanai iekļautajiem labas laboratoriju prakses principiem;

23.7. ka visi testi ar dzīvniekiem ir notikuši saskaņā ar normatīvajiem aktiem par dzīvnieku aizsardzību.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

24. Reģistrācijas dokumentāciju noformē saskaņā ar šo noteikumu 3.pielikumu. Reģistrācijas dokumentācijā norāda:

24.1. administratīvos datus (1.modulis);

24.2. kopsavilkumus (kvalitātes, neklīniskie un klīniskie) (2.modulis);

24.3. ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju par zālēm, kas satur gan ķīmiskas, gan bioloģiski aktīvas vielas (3.modulis);

24.4. ziņojumus par neklīnisko izpēti (4.modulis);

24.5. ziņojumus par klīnisko izpēti (5.modulis).

25. Reģistrācijas dokumentāciju atbilstoši šo noteikumu 4.pielikumam sagatavo par šādām zālēm:

25.1. medicīnā plaši lietotām zālēm — zāles, kuru aktīvo(-ās) vielu(-as) plaši lieto medicīnā un kurām ir atzīta efektivitāte un pieņemams drošuma līmenis;

25.2. pēc būtības līdzīgām zālēm (ģenēriskām zālēm);

25.3. līdzīgām bioloģiskas izcelsmes zālēm.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

26. Reģistrācijas dokumentāciju atbilstoši šo noteikumu 5.pielikumam sagatavo par šādām specifiskām zālēm:

26.1. bioloģiskas izcelsmes zālēm;

26.2. radiofarmaceitiskiem preparātiem;

26.3. radiofarmaceitiskiem prekursoriem;

26.4. homeopātiskām zālēm;

26.5. augu izcelsmes zālēm;

26.6. reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētām zālēm.

27. Reģistrācijas dokumentāciju jaunieviestās terapijas zālēm, kas minētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.pantā, iesniegšanai Eiropas Zāļu aģentūrā sagatavo atbilstoši šo noteikumu 6.pielikumam, ņemot vērā, ka:

27.1. gēnu terapijas zāles ir bioloģiskas zāles (nav vakcīnas pret infekcijas slimībām), kurām raksturīgas šādas īpašības:

27.1.1. to sastāvā ir aktīvā viela, kura satur rekombinēto nukleīnskābi vai sastāv no tās un kuru lieto vai ievada cilvēkiem, lai regulētu, labotu, aizstātu, pievienotu vai dzēstu gēnu sekvenci;

27.1.2. to terapeitiskais, profilaktiskais vai diagnostikas efekts ir tieši saistīts ar tajās esošās rekombinētās nukleīnskābes sekvenci vai šīs sekvences ģenētiskās ekspresijas produktu;

27.2. somatisko šūnu terapijas zāles ir bioloģiskas zāles, kurām raksturīgas šādas īpašības:

27.2.1. tās sastāv no šūnām vai audiem, ar kuriem ir veiktas būtiskas manipulācijas (nav manipulācijas, kas minētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 I pielikumā), lai mainītu bioloģiskos raksturlielumus, fizioloģiskās funkcijas vai struktūras īpašības, kas būtiskas saistībā ar paredzēto klīnisko izmantojumu, vai no šūnām un audiem, kurus nav paredzēts lietot tai pašai būtiskajai funkcijai saņēmēja un donora organismā;

27.2.2. tās tiek pozicionētas kā zāles, kuras lieto vai ievada cilvēkiem slimības ārstēšanas, profilakses vai diagnosticēšanas nolūkā, izmantojot zāļu šūnu vai audu farmakoloģisku, imunoloģisku vai metabolisku iedarbību, vai kurām piemīt tam nepieciešamās īpašības.

(MK 29.06.2010. noteikumu Nr.589 redakcijā)

27.¹ Attiecībā uz reģistrācijas dokumentācijas novērtēšanu jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces, pilnvarotā institūcija, kura ir veikusi šo noteikumu 6.pielikuma 13.3.4.apakšpunktā minēto medicīniskās ierīces daļas vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas novērtējumu, pēc kompetentās iestādes pieprasījuma, kas novērtē reģistrācijas iesniegumu, dara pieejamu visu ar medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas novērtējuma rezultātiem saistīto informāciju. Novērtējums veikts saskaņā ar normatīvajiem aktiem par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību. Tas attiecas uz attiecīgajā atbilstības novērtējuma iesniegumā iekļauto informāciju un dokumentiem attiecībā uz kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtējumu kopumā.

(MK 29.06.2010. noteikumu Nr.589 redakcijā)

III. Saīsināta zāļu reģistrācijas iesnieguma īpašās prasības

28. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs ir tiesīgs nesniegt neklīnisko testu un klīniskās izpētes rezultātus (neņemot vērā šo noteikumu 17.10.apakš­punktā minētās prasības, bet nepārkāpjot normatīvos aktus, kas attiecas uz rūpnieciskā un komerciālā īpašuma aizsardzību), ja viņš var pierādīt:

28.1. ka zāles ir ģenēriskās zāles atsauces zālēm, kuras ir reģistrētas kādā no Eiropas Ekonomikas zonas valstīm ne mazāk kā astoņus gadus. Šajā gadījumā ģenērisko zāļu reģistrācija stājas spēkā ne ātrāk kā pēc 10 gadiem no atsauces zāļu reģistrācijas datuma Eiropas Ekonomikas zonas valstīs. Ja atsauces zāles nav reģistrētas Latvijā, reģistrācijas iesniegumā norāda Eiropas Ekonomikas zonas valsti, kurā atsauces zāles ir reģistrētas vai ir bijušas reģistrētas. Ja pirmo astoņu gadu laikā no minētajiem desmit gadiem reģistrācijas īpašnieks ir reģistrējis vienu vai vairākas jaunas terapeitiskās indikācijas, kuras zinātniskās novērtēšanas laikā pirms to reģistrēšanas apliecināja klīniski ievērojamu ieguvumu, salīdzinot ar esošajām terapijām, minētais 10 gadu aizsardzības periods tiek pagarināts maksimāli par vienu gadu;

28.2. ka zāļu sastāvā esošā(-s) aktīvā(-as) viela(-as) Eiropas Ekonomikas zonas valstī ir medicīnā plaši lietota(-as) jau reģistrētu zāļu sastāvā vismaz 10 gadus ar atzītu efektivitāti un pieņemamu drošuma līmeni saskaņā ar šo noteikumu 4.pielikumu. Šajā gadījumā testu un izpētes rezultāti ir aizvietoti ar atsauci uz attiecīgu zinātnisku literatūru.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

29. Zāļu valsts aģentūra:

29.1. pieprasa attiecīgās valsts kompetentās iestādes apliecinājumu par to, ka atsauces zāles ir reģistrētas vai ir bijušas reģistrētas kādā no Eiropas Ekonomikas zonas valstīm, kopā ar pilnu atsauces zāļu sastāvu un, ja nepieciešams, citus atbilstošos dokumentus;

29.2. pēc citas Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentās iestādes pieprasījuma, kurā ir iesniegts reģistrācijas iesniegums, mēneša laikā pārsūta attiecīgajai kompetentajai iestādei apliecinājumu par to, ka atsauces zāles ir reģistrētas vai ir bijušas reģistrētas Latvijā, kopā ar pilnu atsauces zāļu sastāvu un, ja nepieciešams, citus atbilstošos dokumentus.

30. Neklīniskās vai klīniskās izpētes rezultātus iesniedz vienā no šādiem gadījumiem:

30.1. zāles neatbilst ģenēriskām zālēm;

30.2. bioekvivalenci nevar pierādīt ar biopieejamības pētījumiem;

30.3. mainās aktīvā(-ās) viela(-as), terapeitiskās indikācijas, stiprums, zāļu forma vai to lietošanas veids attiecībā uz atsauces zālēm;

30.4. bioloģiskās izcelsmes zāles neatbilst ģenēriskām zālēm, bet ir līdzvērtīgas atsauces zālēm (ņemot vērā atšķirības attiecībā uz izejmateriāliem vai ražošanas procesu ar atsauces zālēm). Iesniegtais papildu datu veids un apjoms atbilst kritērijiem, kas noteikti šo noteikumu 4.pielikumā. Citus testu un izpētes rezultātus, kas minēti reģistrācijas dokumentācijā, atsauces zālēm var nesniegt.

31. Ja reģistrācijas iesniegums ir par medicīnā plaši lietotas vielas jaunu indikāciju, papildus šo noteikumu 28.punktā noteiktajam aizsardzības periodam piešķir vienu gadu ilgu nekumulatīvu laikposmu saistībā ar datu aizsardzības tiesībām ar nosacījumu, ka par jauno indikāciju veicami nozīmīgi neklīniski vai klīniski pētījumi.

32. Nepieciešamo pētījumu un izpētes veikšana (attiecībā uz šo noteikumu 28. un 30.punktu) un izrietošās praktiskās darbības nav uzskatāmas par tādām, kuras ir pretrunā ar patenttiesībām vai zāļu papildu aizsardzības sertifikātiem.

33. Ja zāļu sastāvā ir aktīvās vielas, kuras izmanto reģistrēto zāļu sastāvā, bet kuras šādā salikumā terapijā nav lietotas iepriekš, saskaņā ar šo noteikumu 17.10.apakšpunktu iesniedz jaunus neklīniskās vai klīniskās izpētes rezultātus par šo salikumu, bet zinātniskās norādes par katru aktīvo vielu atsevišķi nav jāsniedz.

34. Pēc zāļu reģistrācijas zāļu reģistrācijas īpašnieks var atļaut izmantot farmaceitisko, neklīnisko un klīnisko dokumentāciju, kura ir iekļauta reģistrā­cijas dokumentācijā, lai pārbaudītu turpmākos reģistrācijas iesniegumus, kas attiecas uz citām zālēm ar tādu pašu aktīvo vielu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu un tādu pašu zāļu formu.

IV. Īpašās prasības dokumentācijai par zālēm, kas iegūtas no cilvēka asinīm vai plazmas

35. Dokumentācijas prasības, kas attiecināmas uz zālēm, kas iegūtas no cilvēka asinīm vai plazmas, kā arī izejvielām, kas ražotas no cilvēka asinīm un plazmas, nosaka plazmas pamatlietā, ko apstiprina šajā nodaļā noteiktajā kārtībā.

36. Katrs cilvēka plazmas frakcionēšanas un apstrādes centrs vai iestāde sagatavo un atjauno informāciju, kura ir norādīta plazmas pamatlietā. Plazmas pamatlieta satur šādu informāciju:

36.1. plazmas izcelsme:

36.1.1. informācija par centriem vai iestādēm, kur savāc asinis un plazmu, arī dati par inspekcijām un apstiprinājums, kā arī epidemioloģiskie dati par infekcijām, ko pārnēsā ar asinīm;

36.1.2. informācija par centriem vai iestādēm, kur testē donoru materiālu un plazmas fondu, arī dati par inspekcijām un apstiprinājums;

36.1.3. asins un plazmas donoru izvēles un atteikuma kritēriji;

36.1.4. izmantotā sistēma, kas nodrošina katra donora nodotā materiāla ceļa izsekojamību no asins un plazmas savākšanas līdz gatavajam produktam un otrādi;

36.2. plazmas kvalitāte un drošums:

36.2.1. atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijās noteiktajām prasībām;

36.2.2. asins un plazmas materiālu un fondu testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, arī informācija par testa metodēm un attiecībā uz plazmas fondu — validācijas dati par izmantotajiem testiem;

36.2.3. asins un plazmas savākšanai lietoto maisiņu tehniskais raksturojums, arī informācija par lietoto antikoagulantu šķīdumiem;

36.2.4. plazmas glabāšanas un transportēšanas apstākļi;

36.2.5. veiktās inventarizācijas procedūras un karantīnas periods;

36.2.6. plazmas fonda raksturojums;

36.3. sistēma, kas nosaka no cilvēka asinīm un plazmas iegūto zāļu ražotāja un plazmas frakcionētāja vai apstrādātāja, no vienas puses, un asins un plazmas savākšanas un testēšanas centru vai iestāžu, no otras puses, mijiedarbības nosacījumus un specifikācijas, par ko panākta vienošanās;

36.4. to zāļu sarakstu, uz kurām plazmas pamatlieta attiecas, neatkarīgi no tā, vai zālēm ir piešķirta reģistrācijas apliecība vai arī reģistrācija ir procesā, arī par pētāmajām zālēm saistībā ar labas klīniskās prakses ieviešanu klīniskās izpētes veikšanā ar cilvēkiem paredzētajām zālēm.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

37. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrā plazmas pamatlietu. Ja reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks un plazmas pamatlietas turētājs ir dažādas personas, plazmas pamatlieta ir pieejama reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam, lai to varētu iesniegt Zāļu valsts aģentūrā. Jebkurā gadījumā reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks uzņemas atbildību par zālēm.

38. Reģistrācijas iesniegumā, kas attiecas uz komponentu, kuru iegūst no cilvēka plazmas, ir atsauce uz plazmas pamatlietu par plazmu, kas izmantota kā izejviela vai neapstrādāts materiāls.

39. Zāļu valsts aģentūra lēmumu par reģistrāciju pieņem pēc tam, kad Eiropas Zāļu aģentūra ir izsniegusi plazmas pamatlietas sertifikātu.

40. Plazmas pamatlietas novērtēšana un sertificēšana:

40.1. par vēl nereģistrētām zālēm reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs Zāļu valsts aģentūrā iesniedz pilnīgu dokumentāciju un atsevišķu plazmas pamatlietu, ja tā vēl nav iesniegta;

40.2. plazmas pamatlietu zinātniski un tehniski novērtē Eiropas Zāļu aģentūra. Ja novērtējums ir pozitīvs, izsniedz plazmas pamatlietas sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Savienības tiesību aktos noteiktajām prasībām, un novērtējuma ziņojumu. Sertifikāts ir derīgs visās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs;

40.3. plazmas pamatlietu atjauno un atkārtoti sertificē katru gadu;

40.4. izmaiņas plazmas pamatlietā novērtē, ņemot vērā novērtēšanas nosacījumus, kas noteikti Eiropas Komisijas 2008.gada 24.novembra Regulā (EK) Nr. 1234/2008 par izmaiņu izskatīšanu cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļauju nosacījumos (turpmāk – Komisijas regula Nr. 1234/2008).

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

41. Pēc šo noteikumu 40.punktā minētās novērtēšanas Zāļu valsts aģentūra, pieņemot lēmumu par zāļu reģistrāciju, ņem vērā attiecīgo zāļu plazmas pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas.

42. Ja plazmas pamatlieta attiecas uz zālēm, kas iegūtas no asinīm un plazmas un kuras reģistrētas tikai nacionālajā procedūrā (reģistrācija ir derīga tikai Latvijas Republikā), minētās plazmas pamatlietas zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Zāļu valsts aģentūra.

V. Īpašās prasības dokumentācijai par cilvēkiem paredzētajām vakcīnām

43. Attiecībā uz cilvēkiem paredzētām vakcīnām izmanto vakcīnas antigēnu pamatlietas sistēmu, ņemot vērā šādus nosacījumus:

43.1. vakcīna var saturēt vienu vai vairākus atšķirīgus vakcīnas antigēnus. Vakcīnā ir tikpat aktīvās vielas, cik vakcīnas antigēnu;

43.2. kombinēta vakcīna satur vismaz divus atšķirīgus vakcīnas antigēnus, kas aizsargā no vienas infekcijas slimības vai vairākām;

43.3. monovakcīna satur vienu vakcīnas antigēnu, kas aizsargā no vienas infekcijas slimības.

44. Vakcīnas (izņemot gripas vakcīnu) reģistrācijas iesniegumam pievienotajā dokumentācijā iekļauj katra tā vakcīnas antigēna pamatlietu, kurš ir šīs vakcīnas aktīvā viela.

45. Vakcīnas antigēnu pamatlietā (šo noteikumu 3.pielikuma 3.modulis) par aktīvās vielas kvalitātes datiem ietver šādu informāciju:

45.1. vispārīga informācija, arī atbilstība attiecīgajā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā noteiktajām prasībām;

45.2. informācija par aktīvās vielas ražošanu. Šajā sadaļā ietver ražošanas procesa aprakstu, informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, īpašiem pasākumiem saistībā ar TSE un iespējamo slimību ierosinātāju drošības novērtējumu un iespējām, kā arī aprīkojumu;

45.3. aktīvās vielas raksturojums;

45.4. aktīvās vielas kvalitātes kontrole;

45.5.standarti, kurus lieto gala produkta testēšanā (turpmāk – atsauces (references) standarti), un materiāli;

45.6. aktīvās vielas iepakojums un noslēgšanas sistēma;

45.7. aktīvās vielas stabilitāte.

(Grozīts ar MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602)

46. Novērtēšana un sertifikācija:

46.1. par jaunām vakcīnām, kas satur jaunu vakcīnas antigēnu, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs Zāļu valsts aģentūrā iesniedz pilnīgu reģistrācijas dokumentāciju, iekļaujot tajā visas vakcīnas antigēnu pamatlietas par katru atsevišķu vakcīnas antigēnu, kas ir jaunās vakcīnas daļa, ja šāda atsevišķa vakcīnas antigēna pamatlieta jau nav iesniegta;

46.2. visu vakcīnas antigēnu pamatlietu zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Eiropas Zāļu aģentūra. Ja novērtējums ir pozitīvs, par katru vakcīnas antigēnu pamatlietu izsniedz sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Savienības tiesību aktos noteiktajām prasībām, un novērtējuma ziņojumu. Sertifikāts ir derīgs visās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs. Eiropas Savienībā atļautās vakcīnas antigēnu pamatlietas satura izmaiņas zinātniski un tehniski novērtē Eiropas Zāļu aģentūra saskaņā ar Komisijas regulā Nr. 1234/2008 noteikto procedūru;

46.3. šo noteikumu 45.1. un 45.2.apakšpunktā minētie nosacījumi attiecas arī uz visām vakcīnām, kas sastāv no jaunas vakcīnas antigēnu kombinācijas, neatkarīgi no tā, vai viens vai vairāki šie vakcīnas antigēni ir Eiropas Savienībā jau atļautu vakcīnu daļa;

46.4. Zāļu valsts aģentūra, pieņemot lēmumu par zāļu reģistrāciju, ņem vērā attiecīgo zāļu vakcīnas antigēnu pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas vakcīnas antigēnu pamatlietā.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

47. Ja vakcīnas antigēnu pamatlieta attiecas uz vakcīnu, kurai reģistrācija nav vēl piešķirta vai netiks piešķirta saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Regulu Nr. 726/2004, kā arī ja vakcīnā ietilpst vakcīnas antigēni, kas nav novērtēti saskaņā ar šo noteikumu 45.2.apakšpunktā minēto Eiropas Savienības procedūru, Zāļu valsts aģentūra veic vakcīnas antigēnu pamatlietas un no tās izrietošo izmaiņu zinātnisko un tehnisko novērtējumu.

VI. Īpaši zāļu reģistrēšanas kritēriji, kas piemērojami homeopātiskām zālēm un antropozofām zālēm

48. Šajā nodaļā noteiktais attiecas uz homeopātiskajām zālēm, kas izgatavotas no vielām, kuras dēvē par homeopātiskām izejvielām saskaņā ar homeopātisko zāļu ražošanas procesu, kas aprakstīts Eiropas Farmakopejā vai, ja tāda nav, Eiropas Ekonomikas zonas valstu oficiāli lietotajās farmakopejās. Homeopātisko zāļu sastāvā var būt arī vairākas vielas.

49. Lai reģistrētu homeopātiskās zāles, Zāļu valsts aģentūrā iesniedz reģistrācijas iesniegumu. Reģistrācijas iesniegumu un tam pievienotos dokumentus sagatavo atbilstoši šajos noteikumos reģistrācijas dokumentācijai noteiktajām prasībām un Eiropas Komisijas paraugam.

50. Zāļu valsts aģentūra izveido īpašu, vienkāršotu reģistrācijas procedūru šo noteikumu 51.punktā minēto homeopātisko zāļu reģistrēšanai.

51. Īpašu, vienkāršotu reģistrācijas procedūru Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga piemērot tikai tādu homeopātisko zāļu reģistrēšanai, kas atbilst visiem turpmāk minētajiem nosacījumiem:

51.1. zāles paredzētas tikai iekšķīgai vai ārīgai lietošanai;

51.2. specifiskas terapeitiskas indikā­cijas nav norādītas zāļu marķējumā vai jebkurā ar to saistītā informācijā;

51.3. atšķaidījuma pakāpe ir pietiekama, lai garantētu zāļu drošumu. Zāles nesatur vairāk kā vienu 10000 daļu mātes tinktūras (pamattinktūra) vai vienu 100 daļu no vismazākās alopātiskajos zāļu līdzekļos izmantojamās devas, kas izsniedzami pret ārstniecības personas izrakstītu recepti.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

52. Lai reģistrētu homeopātiskās zāles, izmantojot īpašo, vienkāršoto procedūru, homeopātisko zāļu reģistrācijas iesniegumā iekļauj homeopātiskās atšķaidījuma pakāpes, kas ir iegūtas no vienas un tās pašas homeopātiskās izejvielas vai izejvielām. Lai pierādītu produkta farmaceitisko kvalitāti un sēriju viendabīgumu (homogenitāti), reģistrācijas iesniegumā iekļauj šādus dokumentus un datus:

52.1. homeopātiskās(-o) izejvielas(-u) zinātnisko nosaukumu vai citu farmakopejā doto nosaukumu kopā ar paziņojumu par reģistrējamiem dažādiem ievadīšanas veidiem, zāļu formām un atšķaidījuma pakāpi;

52.2. dokumentāciju, kurā aprakstīts, kādā veidā homeopātiskā izejviela vai izejvielas ir iegūtas un kontrolētas, un kas pamato to homeopātisko lietošanas veidu (norādot atbilstošo bibliogrāfiju);

52.3. katras zāļu formas ražošanas un kontroles dokumentāciju un atšķaidīšanas un potencēšanas metožu aprakstu;

52.4. attiecīgo zāļu speciālo atļauju (licenci) ražošanai;

52.5. citās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs izsniegtas jebkuras dokumentu kopijas, kas apliecina šo pašu zāļu reģistrāciju;

52.6. vienu vai vairākus reģistrējamo zāļu sekundārā un primārā iepakojuma maketus;

52.7. datus par zāļu stabilitāti.

53. Pārējās homeopātiskās zāles (izņemot šo noteikumu 50.punktā minētās) reģistrē saskaņā ar šo noteikumu II un III nodaļu.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

54. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga piemērot izņēmumus homeopātisko zāļu neklīniskai un klīniskai izpētei atbilstoši Latvijā praktizētās homeopātijas principiem un iezīmēm, pamatojoties uz attiecīgās profesionālās asociācijas viedokli.

55. Antropozofās zāles, kuras ir aprakstītas oficiāli lietotajā farmakopejā un kuras ir izgatavotas, izmantojot homeopātisko metodi, reģistrē saskaņā ar šajos noteikumos noteikto homeopātisko zāļu reģistrēšanas kārtību.

VII. Īpaši zāļu reģistrēšanas kritēriji, kas piemērojami tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm

56. Vienkāršoto reģistrācijas procedūru piemēro augu izcelsmes zālēm (tradicionāli lietotas augu izcelsmes zāles), kuras atbilst visiem turpmāk minētajiem kritērijiem:

56.1. tām ir vienīgi tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm atbilstošas indikācijas, un, ņemot vērā to sastāvu un lietošanas mērķi, tās ir paredzētas lietošanai bez tiešas ārstniecības personas uzraudzības tikai šādos gadījumos — diagnostikas mērķiem, lietošanai vai ārstniecības procesa uzraudzībai;

56.2. tās ir paredzētas lietošanai tikai un vienīgi noteiktā stiprumā un devā;

56.3. tās ir paredzētas iekšķīgai vai ārīgai lietošanai vai inhalācijām;

56.4. tās ir tikušas lietotas šo noteikumu 61.3.apakšpunktā noteiktajā laikposmā;

56.5. informācija par augu izcelsmes zāļu tradicionālo lietošanu ir pietiekama, īpaši, ja ir pierādīts, ka produkts nav kaitīgs noteiktajos lietošanas apstākļos, un zāļu efektivitāte vai iedarbība, kas pamatojas uz ilggadēju lietošanas pieredzi, ir ticama.

57. Vitamīnu vai minerālvielu klātbūtne tradicionāli lietotajās augu izcelsmes zālēs, ja to drošuma pierādījumi ir labi dokumentēti, neaizliedz produktu reģistrēt saskaņā ar šo noteikumu 56.punktu, izmantojot vienkāršotu reģistrācijas procedūru, ja vitamīnu vai minerālvielu iedarbība papildina augu aktīvo vielu iedarbību noteiktai(-ām) terapeitiskai(-ām) indikācijai(-ām).

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

58. Augu izcelsmes zāles, kurām ir piemērojama vienkāršota reģistrēšanas procedūra, reģistrē savstarpējās atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā, ja ir spēkā vismaz viens no šādiem nosacījumiem:

58.1. par augu izcelsmes zālēm ir sastādīta šo noteikumu 63.2.apakš­punktā minētā monogrāfija;

58.2. augu izcelsmes vielas, preparāti vai to kombinācijas ir iekļautas tradicionālajās augu izcelsmes zālēs lietojamo vielu, preparātu un to kombināciju sarakstā (turpmāk — saraksts), kas ir apstiprināts ar Eiropas Komisijas lēmumu un kurā katrai augu izcelsmes vielai ir norādītas indikācijas, stiprums un deva, lietošanas veids un citas ziņas, kas nepieciešamas, lai augu izcelsmes vielas varētu droši lietot kā tradicionālās zāles.

59. Pārējām augu izcelsmes zālēm, uz kurām attiecas šo noteikumu 56., 57. un 60.punkts, Zāļu valsts aģentūra, novērtējot reģistrācijas iesniegumu, ņem vērā, vai tās ir reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonas valstī saskaņā ar šo noteikumu XIII nodaļu.

60. Ja Zāļu valsts aģentūra atzīst, ka tradicionāli lietotās augu izcelsmes zāles atbilst šo noteikumu 51.punktā minētajiem nosacījumiem vai II nodaļā minētajiem zāļu reģistrācijas kritērijiem, vai atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes Regulai Nr. 726/2004 centralizētā reģistrācijas procedūrā reģistrējamām zālēm, šajā nodaļā noteiktās prasības šīm zālēm netiek piemērotas.

61. Lai reģistrētu augu izcelsmes zāles vienkāršotā reģistrācijas procedūrā (jeb tradicionāli lietotu augu izcelsmes zāļu reģistrācijas procedūra), Zāļu valsts aģentūrā iesniedz reģistrācijas iesniegumu. Iesniegumam saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām un atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam pievieno:

61.1. datus un dokumentus (atbilstoši šo noteikumu 3. un 5.pielikumam):

61.1.1. kas minēti šo noteikumu 17.1., 17.2., 17.3., 17.4., 17.5., 17.6., 17.7., 17.8., 17.9., 17.13., 17.14., 17.15. un 17.16.apakšpunktā;

61.1.2. farmaceitisko testu rezultātus, kas minēti šo noteikumu 17.10.1.apakšpunktā;

61.1.3. zāļu aprakstu, izņemot šo noteikumu 21.4.apakšpunktā noteiktos datus;

61.1.4. ja ir šo noteikumu 4.3.apakšpunktā vai 57.punktā minētās kombi­nācijas, — informāciju atbilstoši šo noteikumu 56.5.apakšpunktā minētajām prasībām. Ja atsevišķas aktīvās vielas nav pietiekami labi zināmas, norāda arī datus par šīm aktīvajām vielām;

61.2. jebkuru atļauju vai dokumentu, kas apliecina, ka iesniedzējs ir reģistrējis zāles un saņēmis atļauju izplatīt zāles tirgū kādā citā Eiropas Ekonomikas zonas valstī vai trešajā valstī, kā arī detalizētas ziņas par reģistrācijas atteikumu Eiropas Ekonomikas zonas valstī vai trešajā valstī, norādot jebkādus atteikuma iemeslus;

61.3. bibliogrāfisku vai eksperta apliecinājumu par attiecīgo zāļu vai produkta lietošanu medicīnā vismaz 30 gadus pirms zāļu reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas, tai skaitā vismaz 15 gadus Eiropas Ekonomikas zonā;

61.4. drošuma datu bibliogrāfisko pārskatu kopā ar eksperta ziņojumu.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

62. Ja reģistrācijas iesniegums attiecas uz augu izcelsmes vielu, preparātu vai kombināciju, kas ir iekļauta šo noteikumu 58.2.apakšpunktā minētajā sarakstā:

62.1. šo noteikumu 61.2. un 61.3.apakšpunktā minētie dati nav jāsniedz;

62.2. šo noteikumu 94.3. un 94.4.apakšpunktu nepiemēro.

63. Zāļu valsts aģentūra:

63.1. saistībā ar šo noteikumu 61.3.apakšpunktu:

63.1.1. pēc reģistrācijas iesnieguma saņemšanas pieprasa Eiropas Zāļu aģentūras Augu izcelsmes zāļu komitejas atzinumu par attiecīgo zāļu vai līdzvērtīga produkta ilgstošas lietošanas pierādījumu atbilstību;

63.1.2. ja zāles ir lietotas mazāk nekā 15 gadus, bet tās atbilst šajā nodaļā aprakstītajiem vienkāršotās reģistrācijas procedūras kritērijiem, jautājumu izskatīšanai nodod Eiropas Zāļu aģentūras Augu izcelsmes zāļu komitejai, iesniedzot attiecīgus pamatojošus dokumentus;

63.1.3. izvērtē, vai līdzvērtīgais produkts satur tās pašas aktīvās vielas un neatkarīgi no palīgvielām tam ir tāds pats vai līdzīgs lietojums, ekvivalents stiprums un posoloģija, tāds pats vai līdzīgs lietošanas veids kā zālēm, par kurām ir iesniegts reģistrācijas iesniegums;

63.1.4. pārbauda, vai prasība pierādīt zāļu lietošanu medicīniskajā praksē 30 gadus ir izpildīta arī tad, ja zāles nav bijušas reģistrētas. Tā ir izpildīta arī tad, ja šajā laikposmā zāļu sastāvdaļu skaits vai daudzums ir samazināts;

63.2. izskatot reģistrācijas iesniegumu un pieņemot galīgo lēmumu par zāļu reģistrāciju, ņem vērā Eiropas Zāļu aģentūras Augu izcelsmes zāļu komitejas sastādīto Eiropas Kopienas augu monogrāfiju, kurā ir ievērotas šo noteikumu 25.2.apakšpunktā minētās prasības, kā arī atbilstība tradicionāli lietotajām augu izcelsmes zālēm. Ja Eiropas Kopienas augu monogrāfija vēl nav izstrādāta, drīkst atsaukties uz citām attiecīgām monogrāfijām, publikācijām vai datiem.

64. Reģistrācijas īpašnieks:

64.1. izvērtē nepieciešamību izdarīt grozījumus reģistrācijas dokumen­tācijā, ja tiek izstrādāta jauna Eiropas Kopienas monogrāfija;

64.2. paziņo par jebkurām izmaiņām iesniegtajā informācijā un dokumentos Zāļu valsts aģentūrai vai attiecīgās Eiropas Ekonomiskās zonas valsts kompetentajai iestādei.

VIII. Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā un reģistrācijas paplašināšana

65. Lai apstiprinātu izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, reģistrācijas īpašnieks iesniedz izmaiņu apstiprināšanai iesniegumu vai paziņojumu, kam pievieno datus un dokumentus atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam un kas ir sastādīts saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām reģistrācijas dokumentācijai:

65.1. Zāļu valsts aģentūrā – saskaņā ar Komisijas regulu Nr. 1234/2008 un šo noteikumu 142.punktu, ja zāles ir reģistrētas nacionālā reģistrācijas procedūrā, kas nav savstarpējā atzīšanas procedūra vai decentralizētā procedūra;

65.2. Zāļu valsts aģentūrā un attiecīgo Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajās iestādēs — saskaņā ar Komisijas regulu Nr. 1234/2008 (ja zāles ir reģistrētas savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā);

65.3. Eiropas Zāļu aģentūrā — saskaņā ar Komisijas regulu Nr. 1234/2008, ja zāles ir reģistrētas centralizētā reģistrācijas procedūrā.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 01.11.2010. noteikumiem Nr.1019)

65.¹ Šo noteikumu 65.punkts neattiecas uz tām homeopātiskajām (arī antropozofajām) un tradicionāli lietotajām augu izcelsmes zālēm, kuras reģistrētas vienkāršotajā reģistrācijas procedūrā.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

66. Zāļu valsts aģentūra atbilstoši kompetencei izpilda Komisijas regulā Nr. 1234/2008 minētās kompetentās uzraudzības iestādes pienākumus.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

67. Lai pieņemtu lēmumu par zāļu reģistrācijas paplašināšanu nacionālā reģistrācijas procedūrā reģistrētām zālēm (tai skaitā zāles, kuras reģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā), reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrā iesniegumu saskaņā ar Eiropas Komisijas paraugu, kas ir publicēts Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē. Iesniegumā ir iekļauti un klāt pievienoti tajā norādītie dati un dokumenti.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 01.11.2010. noteikumiem Nr.1019; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

68. Zāļu valsts aģentūra par nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm, tai skaitā zālēm, kuras reģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā, izvērtē attiecīgo iesniegumu vai paziņojumu atbilstību šo noteikumu 65.1. un 65.2.apakšpunktam un pieņem lēmumu par:

68.1. zāļu reģistrāciju (reģistrācijas paplašināšanas gadījums), ja iesniegtie dati un dokumenti apliecina atbilstību Komisijas regulas Nr. 1234/2008 1.pielikumam (vai šo noteikumu 142.punktā minētajā gadījumā – šo noteikumu 7.pielikumam), vai par reģistrācijas atteikšanu. Izmaiņu gadījumā zāļu nosaukums atbilst zāļu nosaukumam, kas norādīts sākotnējā lēmumā par zāļu reģistrāciju;

68.2. izmaiņu apstiprināšanu vai neapstiprināšanu (noraidīšanu), ja nav ievērotas šo noteikumu prasības.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

68.¹ Papildus Komisijas regulas Nr. 1234/2008 2. un 3.pantam un II pielikumam šo noteikumu 7.¹ pielikums nosaka detalizētu informāciju par izmaiņu klasificēšanu Komisijas regulas Nr. 1234/2008 2.pantā noteiktajās kategorijās – nelielas IA tipa izmaiņas, nelielas IB tipa izmaiņas, nozīmīgas II tipa izmaiņas – un attiecīgā gadījumā sniedz papildu informāciju par zinātniskiem datiem, kas iesniedzami attiecībā uz īpašām izmaiņām, kā arī par to, kā šie dati jādokumentē.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

68.² Šo noteikumu 7.¹ pielikums neattiecas uz:

68.²1. šo noteikumu 68.1.apakšpunktā minēto reģistrācijas paplašināšanu;

68.²2. šo noteikumu 142.punktā minēto gadījumu.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

68.³ Vispārīgie dokumenti, kurus pievieno visiem iesniegumiem par zāļu reģistrācijas dokumentācijas izmaiņu veikšanu, ir noteikti Komisijas regulas Nr. 1234/2008 IV pielikumā un Komisijas pamatnostādņu par Komisijas regulas (EK) Nr. 1234/2008 par izmaiņu izskatīšanu cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļauju nosacījumos II, III un IV nodaļā (Komisijas paziņojums (2009/C 323/04)), kas ir publiski pieejamas Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

68.⁴ Katrā šo noteikumu 7.¹ pielikuma nodaļā (A – administratīvās izmaiņas, B – kvalitātes izmaiņas, C – drošuma, iedarbīguma un farmakovigilances izmaiņas un D – plazmas pamatlietas un vakcīnas antigēna pamatlietas īpašās izmaiņas) ir sniegts tādu izmaiņu uzskaitījums, kuras:

68.⁴1. klasificē kā nelielas IA tipa izmaiņas vai nozīmīgas II tipa izmaiņas saskaņā ar Komisijas regulas Nr. 1234/2008 2.pantā noteiktajām definīcijām un II pielikumā sniegto klasifikāciju, un ir norādīts, par kuru nelielu IA tipa izmaiņu ieviešanu nekavējoties paziņo saskaņā ar Komisijas regulas Nr. 1234/2008 8.panta 1.punktu;

68.⁴2. uzskatāmas kā piemērs nelielām IB tipa izmaiņām (kas minētas Komisijas regulas Nr. 1234/2008 3.panta 2.punktā), un šo kategoriju piemēro pēc noklusējuma, kā noteikts Komisijas regulas Nr. 1234/2008 3.pantā (tāpēc šo noteikumu 7.¹ pielikumā nav noteikts pilnīgs šo izmaiņu kategorijas uzskaitījums).

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

68.⁵ Ja nav izpildīts viens šo noteikumu 7.¹ pielikumā minētais nosacījums attiecībā uz nelielām IA tipa izmaiņām vai vairāki šādi nosacījumi, attiecīgās izmaiņas var norādīt kā IB tipa izmaiņas, ja vien tās nav īpaši klasificētas kā nozīmīgas II tipa izmaiņas.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

68.⁶ Īpaši apstiprinošie dati IB un II tipa izmaiņām (šo noteikumu 7.¹ pielikums) ir atkarīgi no izmaiņu īpatnībām.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

68.⁷ Ja izmaiņu rezultātā pārskatāms zāļu apraksts, marķējums vai lietošanas instrukcija (informācija par zālēm), šī pārskatīšana uzskatāma par minēto izmaiņu daļu. Šādos gadījumos atjaunoto informāciju par zālēm iesniedz kā iesnieguma daļu.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

IX. Nelielas I A un I B tipa izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā

69. Nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā) nelielas I A un I B tipa izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā ir norādītas šo noteikumu 8.pielikumā. Attiecīgās izmaiņas novērtē un apstiprina saskaņā ar šo nodaļu.

70. Šo noteikumu 69.punktā minētajām zālēm:

70.1. iesniegumā par I tipa izmaiņām norāda tikai vienas I tipa izmaiņas;

70.2. vienu iesniegumu, norādot tajā saistību starp visām izrietošajām izmaiņām, iesniedz, ja:

70.2.1. no vienām I A tipa izmaiņām izriet viena vai vairākas citas I A tipa izmaiņas;

70.2.2. no vienām I B tipa izmaiņām izriet I A tipa vai I B tipa izmaiņas;

70.3. ja izdarāmas vairākas I tipa izmaiņas, par katru iesniedz atsevišķu iesniegumu. Katrā iesniegumā ir atsauce uz pārējiem iesniegumiem, ja tādi ir;

70.4. ja no I tipa izmaiņām izriet, ka zāļu apraksts, marķējums vai lietošanas instrukcija ir grozāma, to uzskata par izmaiņu daļu.

71. Zāļu valsts aģentūra pārliecinās, vai iesniegums atbilst šo noteikumu 69. un 70.punktā minētajiem nosacījumiem, novērtē iesniegtos datus un dokumentus (veic dokumentu ekspertīzi) un Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā pieņem lēmumu par izmaiņu apstiprināšanu reģistrācijas dokumentācijā vai izmaiņu neapstiprināšanu, ievērojot, ka datu un dokumentu novērtēšana (ekspertīze) tiek veikta:

71.1. nelielām I A tipa izmaiņām — 14 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā;

71.2. nelielām I B tipa izmaiņām — 30 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā.

72. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga lūgt reģistrācijas īpašnieku sniegt papildinformāciju. Šajā gadījumā šo noteikumu 71.punktā minēto procedūru aptur līdz pieprasītās papildinformācijas iesniegšanai Zāļu valsts aģentūrā.

73. Ja pēc iesnieguma par I B tipa izmaiņām un tam pievienoto datu, dokumentu un citas informācijas novērtēšanas Zāļu valsts aģentūra uzskata, ka minētais iesniegums nav pieņemams, tā Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne ilgāk kā 30 dienu laikā pēc šo noteikumu 70.punktā minētā iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā sniedz reģistrācijas īpašniekam, kurš ir iesniedzis attiecīgo iesniegumu, pamatotu atzinumu. Reģistrācijas īpašnieks ir tiesīgs 30 dienu laikā pēc Zāļu valsts aģentūras atzinuma saņemšanas izdarīt grozījumus iesniegumā par I B tipa izmaiņām, ievērojot Zāļu valsts aģentūras atzinumā minēto pamatojumu. Par grozījumiem reģistrācijas īpašnieks iepriekš minēto 30 dienu laikā rakstiski paziņo Zāļu valsts aģentūrai.

74. Ja reģistrācijas īpašnieks iesniegumā par I B tipa izmaiņām neizdara grozījumus saskaņā ar šo noteikumu 73.punktu, to uzskata par noraidītu, un Zāļu valsts aģentūra lēmumu par izmaiņu neapstiprināšanu paziņo reģistrācijas īpašniekam Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 30 dienu laikā.

75. Ja Zāļu valsts aģentūra nav paziņojusi reģistrācijas īpašniekam lēmumu par izmaiņu neapstiprināšanu atbilstoši šo noteikumu 73.punktā noteiktajam, ir uzskatāms, ka Zāļu valsts aģentūra izmaiņas ir apstiprinājusi un reģistrācijas iesniedzējs var ieviest paredzētās izmaiņas.

X. Nozīmīgas II tipa izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā un reģistrācijas īpašnieka firmas vai adreses maiņa

76. Par nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā) nozīmīgām — II tipa — izmaiņām ir uzskatāmas izmaiņas, kas:

76.1. neatbilst šo noteikumu 7. un 8.pielikumam;

76.2. ir saistītas ar reģistrācijas īpašnieka firmas maiņu (jaunais reģistrācijas īpašnieks un esošais īpašnieks nav viena un tā pati persona) vai adreses maiņu.

77. Šo noteikumu 76.punktā minētajām zālēm:

77.1. iesniegumā par II tipa izmaiņām norāda tikai vienas II tipa izmaiņas, izņemot gadījumu, ja:

77.1.1. par vienām zālēm izdara vairākas II tipa izmaiņas. Tad par katru II tipa izmaiņu iesniedz atsevišķu iesniegumu. Katrā iesniegumā ir atsauce uz pārējiem iesniegumiem, ja tādi ir;

77.1.2. no vienām II tipa izmaiņām izriet citas izmaiņas. Par visām šādām izmaiņām var iesniegt vienu iesniegumu, un tajā norāda saistību starp visām izrietošajām izmaiņām;

77.2. ja no izmaiņām izriet, ka zāļu apraksts, marķējums vai lietošanas instrukcija ir grozāma, to uzskata par izmaiņu daļu.

78. Zāļu valsts aģentūra pārliecinās, vai iesniegums atbilst šo noteikumu 76. un 77.punktā minētajiem nosacījumiem, un novērtē iesniegtos datus un dokumentus (veic dokumentu ekspertīzi) un Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā pieņem lēmumu par izmaiņu apstiprināšanu reģistrācijas dokumentācijā vai neapstiprināšanu, ievērojot, ka datu un dokumentu novērtēšana (ekspertīze) tiek veikta:

78.1. ne ilgāk kā 60 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā. Minēto termiņu var samazināt, ņemot vērā jautājuma steidzamību, īpaši, ja tas ir saistīts ar drošumu;

78.2. ne ilgāk kā 90 dienu laikā, ja iesniegums saistīts ar terapeitisko indikāciju izmaiņām vai jaunu indikāciju papildināšanu.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

79. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga lūgt reģistrācijas īpašnieku sniegt papildinformāciju. Šajā gadījumā šo noteikumu 78.punktā minēto procedūru aptur līdz pieprasītās papildinformācijas iesniegšanai Zāļu valsts aģentūrā.

80. Ja ir izmaiņas cilvēkiem paredzēto pretgripas vakcīnu reģistrācijas dokumentācijā, piemēro šādu procedūru:

80.1. Zāļu valsts aģentūra Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā 30 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas, pamatojoties uz kvalitāti apliecinošiem dokumentiem (3.pielikuma 3.modulis), sagatavo novērtējuma ziņojumu un lēmumprojektu, un nosūta tos reģistrācijas īpašniekam;

80.2. reģistrācijas īpašnieks 12 dienu laikā pēc šo noteikumu 80.1.apakš­punktā minēto dokumentu saņemšanas iesniedz Zāļu valsts aģentūrā klīniskos datus un, ja nepieciešams, zāļu stabilitātes datus;

80.3. Zāļu valsts aģentūra:

80.3.1. septiņu dienu laikā pēc datu saņemšanas novērtē iesniegtos datus, sagatavo galīgo lēmumu un izsniedz to reģistrācijas īpašniekam;

80.3.2. izsniedz reģistrācijas īpašniekam lietošanas instrukciju un zāļu aprakstu.

81. Sakarā ar cilvēka gripas vīrusa pandēmiju (attiecas arī uz citām pandēmiskām cilvēka slimībām), kuru par tādu atzinusi Pasaules veselības organizācija vai Eiropas Savienība, Zāļu valsts aģentūrai izņēmuma kārtā ir tiesības atzīt izmaiņas cilvēkiem paredzētās pretgripas vakcīnas zāļu reģistrācijas dokumentācijā laikposmā no iesnieguma saņemšanas līdz šo noteikumu 80.punktā noteiktās procedūras beigām, ja reģistrācijas īpašnieks iesniedz pilnīgus datus par klīnisko drošumu un efektivitāti.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

82. Ja mainās reģistrācijas īpašnieka firma vai adrese un reģistrācijas īpašnieks nav viena un tā pati persona, esošais reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrā iesniegumu. Iesniegumam pievieno šādus dokumentus un norāda šādu informāciju:

82.1. dokumentu, kas apliecina reģistrācijas īpašnieka maiņu;

82.2. zāļu nosaukumu, zāļu reģistrācijas apliecības numuru un zāļu reģistrācijas datumu;

82.3. esošo reģistrācijas īpašnieka firmu un adresi, kā arī tās personas nosaukumu un adresi, kurai paredzēts nodot zāļu reģistrācijas apliecību;

82.4. dokumentu, kas apliecina pilnīgas un pirms nodošanas atjaunotas zāļu reģistrācijas lietas (dokumentācija) vai tās kopijas pieejamību un nodošanu personai, kurai nodod zāļu reģistrācijas apliecību;

82.5. datumu, kad persona, kurai paredzēts nodot zāļu reģistrācijas apliecību, varēs pārņemt no iepriekšējā reģistrācijas īpašnieka visus viņa pienākumus;

82.6. dokumentu, kas apliecina, ka persona, kurai nodod zāļu reģistrācijas apliecību, spēj nodrošināt reģistrācijas īpašnieka pienākumus atbilstoši prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par zāļu ražošanu un kontroli, zāļu ievešanu, izvešanu un izplatīšanu, zāļu reklāmu, farmakovigilances kārtību un zāļu klīnisko izpēti. Dokumentā norāda:

82.6.1. personu, kura atbild par darbībām, kas saistītas ar farmakovigilances sistēmu, tās adresi, tālruņa un faksa numuru. Pievieno īsu darbības un pieredzes aprakstu;

82.6.2. dienestu, kurš atbild par zāļu reklamēšanu un izplatīšanu, kā arī attiecīgā dienesta adresi, tālruņa un faksa numuru;

82.6.3. zāļu apraksta, lietošanas instrukcijas un marķējuma projektu;

82.6.4. dokumentu, kas apliecina maksājumu par novērtēšanu saskaņā ar šo noteikumu 85.punktu.

(Grozīts ar MK 01.11.2010. noteikumiem Nr.1019; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

83. Datumu, kad reģistrācijas apliecība tiks nodota jaunajam reģistrācijas īpašniekam, nosaka Zāļu valsts aģentūra, un tas tiek ierakstīts līgumā starp esošo un jauno reģistrācijas īpašnieku. Zāļu reģistrācijas derīgums nemainās.

XI. Pārreģistrācija

84. Lai pārreģistrētu zāles, reģistrācijas īpašnieks Zāļu valsts aģentūrā iesniedz pārreģistrācijas iesniegumu. Pārreģistrācijas iesniegumā ir iekļauti un tam pievienoti dati un dokumenti atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam, kas publicēts Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē, un šajos noteikumos noteiktajām prasībām reģistrācijas dokumentācijai. Iesniegumā ir iekļauta šāda informācija:

84.1. attiecībā uz zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti – attiecīgā reģistrācijas dokumentācija, kura ir iesniegta šo noteikumu 9. vai 10.punktā vai 11.1.apakšpunktā minētā lēmuma pieņemšanai un kurā ir iekļautas visas ieviestās izmaiņas pēc minētā lēmuma pieņemšanas (reģistrācijas dokumentācijas konsolidētais variants);

84.2. tā kā zāles pārreģistrē, pamatojoties uz riska un ieguvuma līdzsvara atkārtotu novērtēšanu, iesniegumam ir pievienots:

84.2.1. pierādījums un klīniskā eksperta apgalvojums par to, ka riska un ieguvuma līdzsvars paliek labvēlīgs. Klīniskā eksperta apgalvojums balstās uz datiem, kas apkopoti kopš zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas;

84.2.2. datu novērtējums, kas sniegts ziņojumā par iespējamām blakusparādībām un drošuma ziņojumā, un, ja nepieciešams, kopsavilkums par visiem kopš reģistrācijas iesniegtajiem drošuma ziņojumiem, kā arī informācija par visām izmaiņām, kuras veiktas kopš reģistrācijas piešķiršanas.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

84.¹ Šo noteikumu 84.punktā minēto iesniegumu reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrā vismaz deviņus mēnešus pirms šo noteikumu 9. vai 10.punktā vai 11.1.apakšpunktā minētā lēmuma termiņa beigām.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

84.² Ja zāles ir reģistrētas nacionālā reģistrācijas procedūrā un iesniegums ir iesniegts pirms šo noteikumu 84.¹ punktā minētā iesnieguma iesniegšanas termiņa beigām, reģistrācijas īpašnieks ir tiesīgs vienoties ar Zāļu valsts aģentūru par pārreģistrācijas datumu.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

XII. Ar zāļu reģistrēšanu saistītās procedūras

85. Zāļu novērtēšanas, reģistrācijas, izmaiņu apstiprināšanas, pārreģistrācijas un pēcreģistrācijas uzturēšanas (turpmāk – pakalpojums) izdevumus (ikgadējie ar zāļu reģistrāciju saistītie izdevumi) sedz persona, uz kuras vārda ir plānots reģistrēt zāles (bet attiecībā uz produkta dokumentācijas izvērtēšanu par atbilstību zāļu definīcijai – iesnieguma iesniedzējs), saskaņā ar normatīvajiem aktiem par Zāļu valsts aģentūras maksas pakalpojumu cenrādi (turpmāk – Zāļu valsts aģentūras publisko maksas pakalpojumu cenrādis).

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

85.¹ (Svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

85.² (Svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

85.³ (Svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

85.⁴ (Svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

85.⁵ (Svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

85.⁶ Zāļu pēcreģistrācijas uzraudzības gada maksu piemēro nākamajā kalendāra gadā pēc šo noteikumu 9. vai 10.punktā vai 11.1.apakšpunktā pieņemtā lēmuma datuma.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

85.⁷ (Svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

86. Lai pārbaudītu reģistrācijas iesnie­gumu, Zāļu valsts aģentūra:

86.1. veic primāro ekspertīzi, kurā nosaka reģistrācijas un pārreģistrācijas iesnieguma atbilstību šo noteikumu prasībām (primāro ekspertīzi neveic, apstiprinot izmaiņas):

86.1.1. 30 dienu laikā pēc reģistrācijas iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā;

86.1.2. 14 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā, ja zāles reģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā;

86.1.3. 10 dienu laikā pēc pārreģistrācijas iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā;

86.2. pārbauda, vai ir atbilstoši apstākļi lēmuma pieņemšanai par zāļu reģistrāciju, un līdz lēmuma pieņemšanai veic visas nepieciešamās darbības, lai nodrošinātu procedūras izpildi. Lēmumu pieņem Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, nodrošinot datu un dokumentu novērtēšanu 210 dienu laikā pēc attiecīgā reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas Zāļu valsts aģentūrā (ja zāles reģistrē tikai nacionālā reģistrācijas procedūrā, bet nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā). Ja lēmumu pieņem attiecībā uz nacionālā reģistrācijas procedūrā reģistrējamām ģenēriskajām zālēm, lēmumu par reģistrāciju pieņem Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, nepārsniedzot 90 dienas. Zāļu valsts aģentūras kompetence nav ar patenttiesībām saistītās informācijas pārbaude;

86.3. ir tiesīga pakļaut zāles, to izejvielas un to starpproduktus vai citus sastāvdaļu materiālus testēšanai Zāļu valsts aģentūras laboratorijā vai citā laboratorijā (minētajai laboratorijai atbilstoši labas ražošanas prakses prasībām, kas noteiktas Eiropas Komisijas norādījumos par zāļu un pētāmo zāļu labu ražošanas praksi, ir tiesības kontrolēt zāles), lai pārliecinātos, ka ražotāja izmantotās kontroles metodes, kuras saskaņā ar šo noteikumu 17.9.apakš­punktu ir aprakstītas reģistrācijas iesniegumam pievienotajos dokumentos (17.punkts), ir apmierinošas;

86.4. ja nepieciešams, ir tiesīga lūgt, lai iesnieguma iesniedzējs pievieno iesniegumam papildu datus. Šajā gadījumā šo noteikumu 86.2.apakšpunktā minētais laikposms tiek apturēts līdz pieprasītās papildinformācijas iesniegšanai Zāļu valsts aģentūrā. Līdzīgi minētais laikposms var tikt apturēts mutisku vai rakstisku paskaidrojumu sniegšanai.

(Grozīts ar MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602; MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

87. Zāļu valsts aģentūra:

87.1. sadarbībā ar citām kompetentām iestādēm apliecina, ka zāļu ražotāju un zāļu importētāju (zāles importē no trešajām valstīm (personas, kurām ir speciālā atļauja (licence) zāļu ražošanai/importēšanai)) zāles atbilst datiem, kas iesniegti saskaņā ar šo noteikumu 17.5.apakšpunktu, un ir veikta to kontrole atbilstoši metodēm, kas norādītas saskaņā ar šo noteikumu 17.9.apakšpunktu;

87.2. ir tiesīga pieņemt pamatotu lēmumu izsniegt zāļu ražotājiem un zāļu importētājiem atļauju dažus ražošanas posmus un šo noteikumu 87.1.apakšpunktā minētās kontroles veikt trešajām pusēm.

(Grozīts ar MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602)

88. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par iesnieguma izskatīšanas atteikšanu:

88.1. ja primārajā ekspertīzē ir apstiprinājies, ka reģistrācijas iesniegums neatbilst šo noteikumu prasībām vai nav iesniegta šo noteikumu 19.punktā minētā informācija. Zāļu valsts aģentūra informē par to iesnieguma iesniedzēju un ir tiesīga atdot reģistrācijas iesniegumu;

88.2. nacionālajā reģistrācijas procedūrā:

88.2.1. ja Zāļu valsts aģentūrai ir informācija, ka citu reģistrācijas iesniegumu par tām pašām zālēm jau izskata citā Eiropas Ekonomikas zonas valstī. Šajā gadījumā Zāļu valsts aģentūra informē reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju, ka attiecībā uz reģistrācijas iesnieguma iesniegšanu ir piemērojami šo noteikumu XIII nodaļā minētie nosacījumi, ja vien reģistrācijas iesniegums nav iesniegts atbilstoši XIII nodaļai un zāles ir reģistrējamas decentralizētā procedūrā;

88.2.2. ja saskaņā ar šo noteikumu 17.17.apakš­punktu Zāļu valsts aģentūrai ir paziņots, ka zāles, par kurām ir iesniegts iesniegums Zāļu valsts aģentūrā, ir reģistrētas citā Eiropas Ekonomikas zonas valstī. Šajā gadījumā Zāļu valsts aģentūra informē reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju, ka attiecībā uz reģistrācijas iesnieguma iesniegšanu ir piemērojami šo noteikumu XIII nodaļā minētie nosacījumi, ja vien reģistrācijas iesniegums nav iesniegts atbilstoši XIII nodaļai un zāles ir reģistrējamas savstarpējā atzīšanas procedūrā.

89. Zāļu valsts aģentūra:

89.1. paziņo reģistrācijas īpašniekam par zāļu apraksta apstiprināšanu pēc lēmuma pieņemšanas par zāļu reģistrāciju;

89.2. nodrošina, ka zāļu aprakstā sniegtā informācija atbilst apstiprinātajai informācijai, un pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju (vai attiecīgi lēmumu par pārreģistrāciju vai izmaiņu apstiprināšanu, vai reģistrācijas paplašināšanu);

89.3. izstrādā novērtējuma ziņojumu un attiecīgo zāļu reģistrācijas dokumentācijā sniedz komentārus par zāļu farmaceitisko, neklīnisko testu un klīniskās izpētes rezultātiem, riska pārvaldības un farmakovigilances sistēmu, kā arī sagatavo publisko novērtējuma ziņojumu. Ja kļūst zināma jauna informācija, kura ir svarīga attiecīgo zāļu kvalitātes, drošuma vai efektivitātes novērtēšanai, novērtējuma ziņojumu atjauno. Novērtējuma ziņojuma izstrāde nav attiecināma uz homeopātiskajām, antropozofajām un augu izcelsmes zālēm, kuras reģistrētas vienkāršotajā reģistrācijas procedūrā;

89.4. novērtējuma ziņojumu pēc tam, kad no tā sadarbībā ar zāļu reģistrācijas īpašnieku ir svītrota informācija, kuru zāļu reģistrācijas īpašnieks klasificējis kā ierobežotas pieejamības informāciju un kurai ir komerciāls raksturs, publisko, nekavējoties ievietojot to aģentūras tīmekļa vietnē. Par katru indikāciju sniedz atsevišķu pamatojumu. Publiskotajā novērtējuma ziņojumā iekļauj sabiedrībai viegli saprotamu kopsavilkumu, kurā ir sadaļa par zāļu lietošanas nosacījumiem;

89.5. pieņem lēmumu par zāļu piederību tādu zāļu grupai, kuru lietošanai nepieciešams ārstniecības personas rakstisks norādījums (recepšu zāles), vai zāļu grupai, kuras var lietot bez ārstniecības personas rakstiska norādījuma (bezrecepšu zāles).

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

89.¹ Papildus šo noteikumu 86.punktā noteiktajam Zāļu valsts aģentūra saistībā ar farmakovigilanci ir tiesīga zāles reģistrēt ar nosacījumu, reģistrācijas īpašniekam nosakot pienākumu:

89.¹ 1. izpildīt konkrētu pasākumu, lai nodrošinātu to zāļu drošu lietojumu, kuras reģistrācijas iesniedzējs iekļauj riska pārvaldības sistēmā;

89.¹ 2. izpildīt pēcreģistrācijas drošuma pētījumu zālēm saskaņā ar normatīvajiem aktiem par farmakovigilances kārtību;

89.¹ 3. reģistrēt iespējamās zāļu blakusparādības vai par tām ziņot, ja pienākums ir stingrāks nekā normatīvajos aktos par farmakovigilances kārtību noteiktās prasības;

89.¹ 4. pamatojoties uz zāļu drošu un efektīvu lietošanu, izpildīt jebkuru ieteikto nosacījumu vai ierobežojumu;

89.¹ 5. nodrošināt atbilstošas farmakovigilances sistēmas esību;

89.¹ 6. veikt pēcreģistrācijas efektivitātes pētījumu zālēm, ja saistībā ar zāļu efektivitāti ir identificētas problēmas, kuras iespējams risināt tikai pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas;

89.¹ 7. iesniegt drošuma ziņojumu, ievērojot lēmumā par zāļu reģistrāciju noteikto drošuma ziņojuma iesniegšanas biežumu un datumu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

89.² Šo noteikumu 89.¹ punktā minēto pienākumu kā izpildāmu nosacījumu Zāļu valsts aģentūra iekļauj lēmumā par zāļu reģistrāciju un, ja nepieciešams, norāda arī tā izpildes termiņu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90. Zāļu valsts aģentūra izņēmuma gadījumos pēc konsultācijām ar reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju ir tiesīga zāles reģistrēt ar nosacījumu, lēmumā norādot reģistrācijas īpašniekam noteikto pienākumu, īpaši ja tas attiecas uz zāļu drošumu, paziņošanu Zāļu valsts aģentūrai par jebkuru ar zāļu lietošanu saistīto starpgadījumu un par izpildāmām darbībām. Šādā gadījumā zāles var reģistrēt tikai tad, ja iesnieguma iesniedzējs var pierādīt, ka objektīvu un pārbaudāmu iemeslu dēļ nespēj sniegt plašus un detalizētus datus par zāļu efektivitāti un drošumu pareizas lietošanas apstākļos, un to pamato ar kādu no šādiem iemesliem:

90.1. indikācijas, kam attiecīgās zāles ir paredzētas, sastopamas tik reti, ka iesnieguma iesniedzējs nevar sniegt pamatotus pierādījumus;

90.2. detalizētu informāciju nevar sniegt nepietiekamās zinātniskās pieredzes dēļ;

90.3. šādas informācijas vākšana būtu pretrunā ar vispārpieņemtiem medicīnas ētikas principiem.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.¹ Papildus šo noteikumu 90.punktā minētajiem pienākumiem var iekļaut šādas prasības:

90.¹ 1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs Zāļu valsts aģentūras noteiktajā laikā pabeidz pētījumu programmu, kuras rezultāti būs atkārtota ieguvumu un riska novērtējuma pamatā;

90.¹ 2. attiecīgās zāles izplata pret recepti, nosakot, ka dažos gadījumos tās var lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, ja nepieciešams, tikai stacionārā ārstniecības iestādē un pilnvarotas ārstniecības personas uzraudzībā (attiecībā uz radiofarmaceitiskiem preparātiem);

90.¹ 3. lietošanas instrukcijā un medicīniskajā informācijā tiek vērsta ārstniecības personas uzmanība uz to, ka pieejamie dati par attiecīgajām zālēm vēl nav pietiekami.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.² Ja zāles saskaņā ar šo noteikumu 90.punktu ir reģistrētas ar nosacījumu, reģistrācijas īpašnieka pienākums ir iesniegt drošuma ziņojumus, ievērojot lēmumā par zāļu reģistrāciju noteikto drošuma ziņojumu iesniegšanas biežumu un datumu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.³ Saistībā ar zāļu reģistrācijas termiņu Zāļu valsts aģentūra katru gadu pārvērtē šo noteikumu 90.punktā minētos reģistrācijas īpašniekam noteiktos nosacījumus.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.⁴ Pēc zāļu reģistrācijas Zāļu valsts aģentūra atbilstoši normatīvajiem aktiem par farmakovigilances kārtību ir tiesīga noteikt reģistrācijas īpašniekam pienākumu:

90.⁴ 1. veikt zāļu pēcreģistrācijas drošuma pētījumu, ja reģistrēto zāļu radītais risks rada pamatotas bažas par zāļu drošumu. Ja bažas par zāļu drošumu attiecas uz vairāk nekā vienām zālēm, Zāļu valsts aģentūra pēc apspriešanās ar Eiropas Zāļu aģentūras Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteju (turpmāk – Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteja) iesaka attiecīgo zāļu reģistrācijas īpašniekiem veikt kopīgu pēcreģistrācijas drošuma pētījumu;

90.⁴ 2. veikt zāļu pēcreģistrācijas efektivitātes pētījumu, ja izpratne par slimību vai klīniskā metodoloģija norāda, ka iepriekšējie efektivitātes novērtējumi varētu būt būtiski pārskatāmi.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.⁵ Ja Zāļu valsts aģentūra uzskata, ka nepieciešams veikt šo noteikumu 90.⁴ punktā minētos drošuma vai efektivitātes pētījumus zālēm, tā, argumentēti pamatojot, rakstiski informē par to reģistrācijas īpašnieku un norāda pētījuma mērķus un termiņus, kā arī iegūto rezultātu iesniegšanas termiņu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.⁶ Reģistrācijas īpašnieks 30 dienu laikā pēc šo noteikumu 90.⁵ punktā minētā rakstiskā paziņojuma saņemšanas ir tiesīgs lūgt Zāļu valsts aģentūru noteikt termiņu rakstisku paskaidrojumu sniegšanai saistībā ar šo noteikumu 90.⁴ punktā minēto pienākumu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.⁷ Izvērtējot reģistrācijas īpašnieka rakstiskos paskaidrojumus, Zāļu valsts aģentūra pieņem atbilstošu lēmumu – noteikt reģistrācijas īpašniekam veikt šo noteikumu 90.⁴ punktā minētos drošuma vai efektivitātes pētījumus zālēm vai tos neveikt. Ja Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par pienākumu reģistrācijas īpašniekam veikt šo noteikumu 90.⁴ punktā minētos drošuma vai efektivitātes pētījumus zālēm, tā izdara attiecīgus grozījumus lēmumā par zāļu reģistrāciju, lai iekļautu minēto pienākumu kā reģistrācijas nosacījumu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.⁸ Reģistrācijas īpašnieks iekļauj šo noteikumu 89.¹, 90. un 90.¹ punktā minētos viņam noteiktos pienākumus riska pārvaldības sistēmā un attiecīgi atjauno to.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

90.⁹ Reģistrācijas īpašnieks uztur farmakovigilances sistēmas pamatlietu un nodrošina pēcreģistrācijas drošuma pētījumus saskaņā ar normatīvajiem aktiem par farmakovigilances kārtību.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

91. Zāļu valsts aģentūra:

91.1. pienākumus, kas reģistrācijas īpašniekam noteikti atbilstoši šo noteikumu 89.¹, 90. un 90.¹ punktam, kopā ar norādītiem izpildes termiņiem un izpildes datumiem nekavējoties publisko aģentūras tīmekļa vietnē;

91.2. pieņemot lēmumu par zāļu pārreģistrāciju vai gadījumā, ja zāles ir vienu reizi pārreģistrētas un zāļu reģistrācija ir atstāta spēkā uz neierobežotu laikposmu, nodrošina ikgadēju šo noteikumu 90.punktā minēto nosacījumu izpildes novērtēšanu. Izpildes rezultātus ņem vērā, pieņemot attiecīgi šo noteikumu 10., 93., 94. vai 114.punktā minēto lēmumu;

91.3. lai nodrošinātu riska un ieguvuma līdzsvara regulāru izvērtēšanu, ir tiesīga jebkurā laikā pieprasīt reģistrācijas īpašniekam iesniegt Zāļu valsts aģentūrai datus, kas apliecina, ka riska un ieguvuma līdzsvars joprojām ir labvēlīgs;

91.4. lēmumā par zāļu reģistrāciju norāda, cik bieži reģistrācijas īpašnieks iesniedz drošuma ziņojumu. Drošuma ziņojuma iesniegšanas termiņu nosaka, ņemot vērā lēmuma spēkā stāšanās dienu;

91.5. ir tiesīga reģistrācijas īpašniekam jebkurā laikā pieprasīt iesniegt farmakovigilances sistēmas pamatlietas kopiju;

91.6. ir tiesīga uzdot reģistrācijas īpašniekam nodrošināt riska pārvaldības sistēmas darbību attiecībā uz jebkurām zālēm, ja rodas bažas par riskiem, kas ietekmē reģistrēto zāļu riska un ieguvuma līdzsvaru. Šādā gadījumā Zāļu valsts aģentūra:

91.6.1. pieprasa reģistrācijas īpašniekam iesniegt detalizētu aprakstu par riska pārvaldības sistēmu, kuru tas paredz izveidot attiecībā uz konkrētajām zālēm;

91.6.2. rakstiski paziņo reģistrācijas īpašniekam riska pārvaldības sistēmas detalizētā apraksta iesniegšanas termiņu;

91.6.3. nosaka reģistrācijas īpašniekam termiņu rakstiska paskaidrojuma sniegšanai, ja reģistrācijas īpašnieks šādu iespēju lūdz 30 dienu laikā pēc rakstiskā paziņojuma saņemšanas;

91.6.4. pamatojoties uz reģistrācijas īpašnieka rakstisko paskaidrojumu, lemj, vai lēmumā par zāļu reģistrāciju nepieciešams kā reģistrācijas nosacījumu atbilstoši šo noteikumu 89.¹ 1.apakšpunktam iekļaut riska pārvaldības sistēmas pasākumus. Ja Zāļu valsts aģentūra uzskata, ka minēto reģistrācijas nosacījumu nepieciešams iekļaut, tā izdara attiecīgu grozījumu lēmumā par zāļu reģistrāciju.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

91.¹ Zāļu reģistrācijas īpašnieks drošuma ziņojumus Zāļu valsts aģentūrai iesniedz nekavējoties pēc pamatota pieprasījuma saņemšanas vai saskaņā ar šādu kārtību:

91.¹ 1. ja zāles vēl nav laistas tirgū, – ne retāk kā reizi sešos mēnešos pēc atļaujas piešķiršanas un līdz to laišanai tirgū;

91.¹ 2. ja zāles ir laistas tirgū:

91.¹ 2.1. pirmajos divos gados pēc sākotnējās laišanas tirgū – ne retāk kā reizi sešos mēnešos;

91.¹ 2.2. nākamajos divos gados – reizi gadā un pēc tam – ik pēc trijiem gadiem.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā; sk. 135.¹ un 135.² punktu)

91.² Ja zāles, kurām piešķir atšķirīgas zāļu reģistrācijas apliecības, satur vienu un to pašu aktīvo vielu vai vienu un to pašu aktīvo vielu salikumu, drošuma ziņojumu iesniegšanas biežumu un datumus saskaņā ar šo noteikumu 91.⁵ punktu var mainīt. Lai sekmētu vienotu novērtējumu attiecībā uz drošuma ziņojumiem darba dalīšanas procedūrā, noteiktu saskaņotu drošuma ziņojumu iesniegšanas periodiskumu un lai Eiropas Savienībā noteiktu atsauces datumu, pēc kura aprēķina drošuma ziņojumu iesniegšanas datumus (turpmāk – Eiropas Savienības termiņš), informāciju par izmaiņām attiecībā uz drošuma ziņojumu iesniegšanas biežumu un datumiem iesniedz Zāļu komitejā vai Eiropas Zāļu aģentūras Koordinācijas grupā, kas izveidota ar zāļu reģistrāciju (vai zāļu tirdzniecības atļaujām) divās vai vairākās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs saistīto jautājumu izskatīšanai (turpmāk − Koordinācijas grupa). Eiropas Savienības termiņš ir viens no šādiem datumiem:

91.² 1. datums, kad zālēm, kuras satur minēto aktīvo vielu vai minēto aktīvo vielu salikumu, Eiropas Savienībā ir piešķirta pirmā reģistrācijas apliecība;

91.² 2. agrākais zināmais datums, kad zālēm, kuras satur minēto aktīvo vielu vai minēto aktīvo vielu salikumu, ir piešķirtas reģistrācijas apliecības, ja šo noteikumu 91.² 1.apakšpunktā minēto datumu nav iespējams noskaidrot.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā; sk. 135.³ punktu)

91.³ Drošuma ziņojumus par medicīnā plaši lietotām zālēm, ģenēriskām zālēm, homeopātiskām zālēm, kuras reģistrētas vienkāršotajā procedūrā, un tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm reģistrācijas īpašnieki iesniedz šādos gadījumos:

91.³ 1. ja lēmumā par zāļu reģistrāciju šāds pienākums ir izvirzīts kā reģistrācijas nosacījums, kas minēts šo noteikumu 89.¹ un 90.punktā;

91.³ 2. pēc Zāļu valsts aģentūras pamatota pieprasījuma, ja ir konstatētas problēmas, kas saistītas ar farmakovigilances datiem, vai pēc zāļu reģistrācijas nav iesniegti drošuma ziņojumi saistībā ar aktīvo vielu. Novērtējuma ziņojumus par minētajiem drošuma ziņojumiem iesniedz Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejai, kas izvērtē, vai šo noteikumu 91.² punktā minētais vienotais novērtējums attiecībā uz drošuma ziņojumiem ir nepieciešams, un informē Koordinācijas grupu vai Zāļu komiteju, kas attiecīgi piemēro šo noteikumu 91.⁵ punktā vai normatīvajos aktos par farmakovigilanci noteikto kārtību.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

91.⁴ Zāļu reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrai iesniegumu par izmaiņu apstiprināšanu reģistrācijas dokumentācijā pēc tam, kad Eiropas Zāļu aģentūra ir publicējusi šo noteikumu 91.⁸ punktā minēto informāciju.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

91.⁵ Drošuma ziņojumu saskaņotu iesniegšanas periodiskumu un Eiropas Savienības termiņu, kas minēts šo noteikumu 91.² punktā, pēc konsultācijām ar Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteju var noteikt viena no šādām institūcijām:

91.⁵ 1. Zāļu komiteja, ja vismaz viena tirdzniecības atļauja zālēm, kuras satur attiecīgo aktīvo vielu, ir piešķirta saskaņā ar Regulas Nr. 726/2004 II sadaļas 1.nodaļā paredzēto centralizēto procedūru;

91.⁵ 2. Koordinācijas grupa – pārējos gadījumos, kas nav minēti šo noteikumu 91.⁵ 1.apakšpunktā.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā; sk. 135.³ punktu)

91.⁶ Zāļu reģistrācijas īpašnieks ir tiesīgs Zāļu komitejā vai Koordinācijas grupā iesniegt rakstisku pamatotu iesniegumu, lai noteiktu šo noteikumu 91.² punktā minēto Eiropas Savienības termiņu vai mainītu drošuma ziņojumu iesniegšanas biežumu saistībā ar sabiedrības veselību, vai lai izvairītos no divkārša novērtējuma, vai panāktu starptautisku saskaņošanu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā; sk. 135.³ punktu)

91.⁷ Zāļu komiteja vai Koordinācijas grupa pēc apspriešanās ar Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteju šo noteikumu 91.⁶ punktā minēto iesniegumu apstiprina vai noraida.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā; sk. 135.³ punktu)

91.⁸ Drošuma ziņojumu iesniegšanas periodiskumu un Eiropas Savienības termiņu, kā arī izmaiņas tajos publisko Eiropas Zāļu aģentūra.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

92. Ja Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju vai pārreģistrāciju, tām piešķir attiecīgi reģistrācijas vai pārreģistrācijas numuru, un to norāda Latvijas zāļu reģistrā un zāļu reģistrācijas apliecībā.

93. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas atteikšanu, ja:

93.1. pēc datu un dokumentu novērtēšanas ir konstatēts, ka:

93.1.1. riska un ieguvuma līdzsvars nav uzskatāms par labvēlīgu;

93.1.2. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs nav pietiekami pamatojis zāļu terapeitisko efektivitāti. Prasība pamatot terapeitisko efektivitāti neattiecas uz homeopātiskajām zālēm, kuras reģistrē īpašā, vienkāršotā reģistrācijas procedūrā;

93.1.3. zāļu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs neatbilst reģistrācijas dokumentācijā norādītajam;

93.2. reģistrācijas dokumentācijas pamatojumam iesniegtie dati un dokumenti neatbilst šo noteikumu prasībām;

93.3. zāles ir reģistrējamas vai ir reģistrētas centralizētā zāļu reģistrācijas procedūrā saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulu Nr. 726/2004;

93.4. reģistrācijas pieprasītājs vai īpašnieks nav iesniedzis Zāļu valsts aģentūrā papildus pieprasītos dokumentus vai datus un nav paskaidrojis savas rīcības iemeslu;

93.5. nav ievērotas šo noteikumu 13.punktā minētās prasības.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

94. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par augu izcelsmes zāļu reģistrācijas tradicionāli lietoto zāļu reģistrācijas procedūrā atteikšanu, ja reģistrācijas iesniegums par augu izcelsmes zālēm neatbilst šo noteikumu 13., 56., 57., 60. un 61.punktā minētajām prasībām vai ja ir spēkā viens no šādiem kritērijiem:

94.1. kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs neatbilst deklarētajam;

94.2. indikācijas neatbilst šo noteikumu 56. un 57.punktā norādītajiem apstākļiem;

94.3. produkts var būt kaitīgs parastos lietošanas apstākļos;

94.4. dati par tradicionālo lietošanu nav pietiekami (neatbilst šo noteikumu prasībām), īpaši, ja, pamatojoties uz ilgstošu lietošanu un pieredzi, farmakoloģiskā ietekme vai efektivitāte nav ticama;

94.5. zāļu kvalitāte nav pietiekami uzskatāmi pierādīta.

XIII. Savstarpējās atzīšanas procedūra un decentralizētā procedūra

95. Lai zāles reģistrētu vairāk nekā vienā Eiropas Ekonomikas zonas valstī, reģistrācijas iesniegumu saskaņā ar Eiropas Komisijas paraugu, kas ir publicēts Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē, iesniedz attiecīgās Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentajā iestādē (Latvijā — Zāļu valsts aģentūrā) (turpmāk — iesaistītās dalībvalstis). Iesniegumam pievieno tajā norādītos datus un dokumentus. Reģistrācijas dokumentācija atbilst šādām prasībām:

95.1. tā ir identiska tai reģistrācijas dokumentācijai, kas ir iesniegta citās minētajās valstīs;

95.2. tajā ir iekļauta informācija saskaņā ar šo noteikumu II, III, IV, V, VI un VII nodaļu;

95.3. tajā ir norādīts iesaistīto dalībvalstu saraksts, kurās ir iesniegts reģistrācijas iesniegums vai kurās zāles ir reģistrētas iesnieguma iesniegšanas laikā.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

96. Ja zāles šo noteikumu 95.3.apakšpunktā minētajās valstīs reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas laikā:

96.1. ir reģistrētas, zāles reģistrē savstarpējās atzīšanas procedūrā;

96.2. nav reģistrētas, bet atrodas reģistrācijas procesā, zāles reģistrē decentralizētā procedūrā.

97. Lai Zāļu valsts aģentūra reģistrētu zāles savstarpējās atzīšanas procedūrā:

97.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs (reģistrācijas īpašnieks):

97.1.1. norāda, kura no šo noteikumu 95.3.apakšpunktā minētajām valstīm ir atsauces dalībvalsts un kuras ir iesaistītās dalībvalstis;

97.1.2. pieprasa atsauces dalībvalsts kompetentajai iestādei sagatavot novērtējuma ziņojumu par attiecīgajām zālēm vai atjaunot to (ja nepieciešams) 90 dienu laikā pēc atbilstoši prasībām noformētā reģistrācijas iesnieguma saņemšanas un lūdz to nosūtīt kopā ar apstiprinātu zāļu aprakstu, marķējumu un lietošanas instrukciju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm;

97.2. ja Latvija ir atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra:

97.2.1. sagatavo novērtējuma ziņojumu par attiecīgajām zālēm, kuru pieprasa reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs, vai atjauno to Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 90 dienu laikā pēc reģistrācijas iesnieguma (kas atbilst noteiktajām prasībām) saņemšanas;

97.2.2. novērtējuma ziņojumu ar apstiprināto zāļu aprakstu, marķējumu un lietošanas instrukciju nosūta reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm.

98. Lai Zāļu valsts aģentūra zāles reģistrētu decentralizētā procedūrā:

98.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs:

98.1.1. norāda, kuras no šo noteikumu 95.3.apakšpunktā minētajām valstīm ir iesaistītās dalībvalstis, un pieprasa vienu no tām rīkoties kā atsauces dalībvalsti;

98.1.2. pieprasa atsauces dalībvalstij sagatavot novērtējuma ziņojuma, zāļu apraksta, marķējuma un lietošanas instrukcijas projektu par reģistrējamām zālēm un lūdz to nosūtīt reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm;

98.2. ja Latvija ir atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra sagatavo šo noteikumu 98.1.2.apakšpunktā minētos dokumentu projektus Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 120 dienu laikā pēc atbilstoši prasībām noformētā reģistrācijas iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā un nosūta tos reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm.

99. Ja Latvija ir iesaistītā dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 90 dienu laikā pēc šo noteikumu 97.1.2. un 98.1.2.apakšpunktā minēto dokumentu saņemšanas apstiprina novērtējuma ziņojumu, zāļu aprakstu, marķējuma tekstu un lietošanas instrukciju un nekavējoties par to paziņo atsauces dalībvalsts kompetentajai iestādei. Atsauces dalībvalsts pēc informācijas saņemšanas no iesaistītajām dalībvalstīm protokolē visu iesaistīto pušu vienošanos, slēdz procedūru un nekavējoties par to paziņo reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam.

100. Zāļu valsts aģentūra Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 30 dienu laikā pēc šo noteikumu 99.punktā minētās vienošanās apstiprināšanas saskaņā ar apstiprināto novērtējuma ziņojumu, zāļu aprakstu, marķējuma tekstu un lietošanas instrukciju pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju.

101. Ja šo noteikumu 100.punktā noteiktajā laikposmā Zāļu valsts aģentūra nevar apstiprināt novērtējuma ziņojumu, zāļu aprakstu, marķējuma tekstu un lietošanas instrukciju, pamatojoties uz iespējamo nopietno risku sabiedrības veselībai, tā:

101.1. iesniedz detalizētu savas pozīcijas skaidrojumu atsauces dalībvalstij, iesaistītajām dalībvalstīm un reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam;

101.2. jautājumus, par kuriem nav panākta vienošanās, iesniedz izskatīšanai Koordinācijas grupā.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

102. Ja attiecīgās iesaistītās dalībvalstis 60 dienu laikā pēc jautājumu (kuros nav panākta vienošanās) iesniegšanas Koordinācijas grupai:

102.1. panāk vienošanos un Latvija ir:

102.1.1. atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra protokolē visu iesaistīto pušu vienošanos, slēdz procedūru un attiecīgi par to paziņo reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam;

102.1.2. iesaistītā dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra nodrošina šo noteikumu 102.1.1.apakšpunkta izpildi;

102.2. nepanāk vienošanos un Latvija ir atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra:

102.2.1. nekavējoties par to paziņo Eiropas Zāļu aģentūrai, lai tā varētu uzsākt arbitrāžas procedūru saskaņā ar šo noteikumu 108.punktu;

102.2.2. iesniedz Eiropas Zāļu aģentūrā detalizētu paziņojumu, norādot jautājumus, par kuriem attiecīgās iesaistītās dalībvalstis nav vienojušās, un iemeslus. Paziņojuma kopiju izsniedz reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam.

103. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs:

103.1. ir tiesīgs vērsties Koordinācijas grupā, lai mutiski un rakstiski paustu savu viedokli;

103.2. pēc šo noteikumu 102.2.2.apakš­punktā minētā paziņojuma saņemšanas iesniedz Eiropas Zāļu aģentūrā šo noteikumu 95.punktā minēto dokumentu kopijas.

104. Ja Zāļu valsts aģentūra ir apstiprinājusi novērtējuma ziņojuma, zāļu apraksta, marķējuma teksta un lietošanas instrukcijas projektu, bet iesaistītās dalībvalstis Koordinācijas grupā nav panākušas vienošanos, Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga pēc reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja pieprasījuma reģistrēt zāles, negaidot Zāļu komitejas atzinumu kā šo noteikumu 108.punktā minētās procedūras rezultātu. Lēmums nav ierobežojams saistībā ar minētās procedūras rezultātu.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

105. Zāļu valsts aģentūra (dalībvalstis un Eiropas Komisija), reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks ir tiesīgs lietu iesniegt izskatīšanai Zāļu komitejā, lai tā varētu uzsākt šo noteikumu 108.punktā minēto procedūru, ja vienlaikus spēkā ir šādi nosacījumi:

105.1. par konkrētajām zālēm iesaistītajās dalībvalstīs ir iesniegti divi vai vairāki reģistrācijas iesniegumi;

105.2. iesaistītās dalībvalstis ir pieņēmušas atšķirīgus lēmumus par zāļu reģistrāciju, tās apturēšanu vai anulēšanu.

106. Zāļu valsts aģentūra (tāpat kā citas iesaistītās dalībvalstis un Eiropas Komisija) ir tiesīga:

106.1. katru gadu nosūtīt Koordinācijas grupai to zāļu sarakstu, kurām nepieciešams izstrādāt harmonizētu zāļu aprakstu, lai sekmētu zāļu reģistrācijas harmonizāciju Eiropas Ekonomikas zonā;

106.2. pēc vienošanās ar Eiropas Zāļu aģentūru, ievērojot ieinteresēto pušu viedokļus, iesniegt lietu izskatīšanai Zāļu komitejā saskaņā ar šo noteikumu 105.punktu.

107. Ja ir skartas Eiropas Savienības intereses, Zāļu valsts aģentūra, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks ir tiesīgs vērsties ar jautājumu Zāļu komitejā, pirms tiek pieņemts lēmums par zāļu reģistrāciju, reģistrācijas apturēšanu, reģistrācijas anulēšanu un jebkurām citām izmaiņām saistībā ar nepieciešamo izmaiņu apstiprināšanu vai reģistrācijas paplašināšanu:

107.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu komitejā visu pieejamo informāciju, kas saistīta ar konkrēto jautājumu;

107.2. Zāļu valsts aģentūra, lai uzsāktu šo noteikumu 108.punktā minēto procedūru:

107.2.1. iesniedz lietas izskatīšanai Zāļu komitejā visu pieejamo informāciju, kas saistīta ar minēto skaidri identificēto jautājumu. Ja lietas nodošana izskatīšanai Zāļu komitejā attiecas uz virkni zāļu vai terapijas grupu, ņem vērā, ka Eiropas Zāļu aģentūra var ierobežot procedūru līdz dažām īpašām atļaujas daļām;

107.2.2. paziņo iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam par lietas iesniegšanu Zāļu komitejā.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

107.¹ Ja pieprasījuma pamatā ir ar reģistrētu zāļu farmakovigilanci saistītu datu vērtējums, Zāļu valsts aģentūra, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks jautājumu izskatīšanai iesniedz Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejā. Ja nepieciešama steidzama rīcība, piemēro steidzamo ar zāļu drošumu saistīto procedūru saskaņā ar normatīvajiem aktiem par farmakovigilances kārtību.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

108. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks un Zāļu valsts aģentūra ņem vērā, ka:

108.1. Zāļu komiteja:

108.1.1. izskata attiecīgo jautājumu un 60 dienu laikā pēc lietas saņemšanas sniedz pamatotu atzinumu. Ja lieta ir steidzama, minēto termiņu var pagarināt līdz 90 dienām, ņemot vērā reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja vai reģistrācijas īpašnieka viedokli, kā arī var vienoties par īsāku termiņu, kas pamatots ar Zāļu komitejas priekšsēdētāja priekšlikumu;

108.1.2. lietas izskatīšanai var iecelt referentu (viens no Zāļu komitejas locekļiem) un neatkarīgos ekspertus, lai tie konsultētu īpašos jautājumos. Ieceļot ekspertus, Zāļu komiteja nosaka to uzdevumus un precizē termiņu šo uzdevumu izpildei;

108.1.3. pirms atzinuma sniegšanas dod iespēju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam tās noteiktajā termiņā sniegt rakstisku vai mutisku paskaidrojumu. Atzinumam pievieno zāļu apraksta kopsavilkuma, marķējuma teksta redakcijas un lietošanas instrukcijas projektu. Ja nepieciešams, tā var uzaicināt arī citas personas sniegt informāciju par attiecīgo jautājumu;

108.1.4. var apturēt šo noteikumu 108.1.1.apakšpunktā minēto termiņu, ļaujot iesniedzējam sagatavot paskaidrojumus;

108.2. Eiropas Zāļu aģentūra:

108.2.1. nekavējoties informē attiecīgo reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju vai reģistrācijas īpašnieku, ja Zāļu komitejas atzinums satur vienu no šādiem secinājumiem:

108.2.1.1. iesniegums neatbilst reģistrācijas piešķiršanas kritērijiem;

108.2.1.2. zāļu aprakstā jāveic grozījumi, ko ierosinājis iesniedzējs;

108.2.1.3. zāles reģistrē saskaņā ar dažiem nosacījumiem, ņemot vērā nosacījumus, kas ir būtiski zāļu drošai un efektīvai lietošanai, ietverot farmakovigilanci;

108.2.1.4. reģistrācija jāaptur, jāizmaina vai jāanulē;

108.2.2. 15 dienu laikā pēc Zāļu komitejas galīgā atzinuma pieņemšanas nosūta dalībvalstīm, Eiropas Komisijai un reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam:

108.2.2.1. atzinumu kopā ar ziņojumu, kurā aprakstīts zāļu novērtējums un sniegts atzinuma pamatojums. Ja atzinums ir labvēlīgs attiecīgo zāļu reģistrācijai (tirgū laišanas atļaujas izsniegšanai) vai saglabāšanai, atzinumam pievieno šādus dokumentus:

108.2.2.1.1. zāļu apraksta projekts (21.punkts);

108.2.2.1.2. jebkādi nosacījumi, kas ietekmē atļaujas piešķiršanu šo noteikumu 108.2.1.3.apakšpunkta izpratnē;

108.2.2.2. detalizētu informāciju par jebkādiem nosacījumiem vai ierobežojumiem, kas ieteikti, pamatojoties uz zāļu drošu un efektīvu lietošanu;

108.2.2.3. ierosināto teksta redakciju marķējumam un lietošanas instrukcijai;

108.2.2.4. ziņojumu, kurā aprakstīts zāļu novērtējums un sniegts atzinumu pamatojums;

108.3. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks 15 dienu laikā pēc Zāļu komitejas atzinuma saņemšanas ir tiesīgs rakstiski paziņot Eiropas Zāļu aģentūrai par nodomu pieprasīt Zāļu komitejas atzinuma atkārtotu pārskatīšanu un 60 dienu laikā pēc atzinuma saņemšanas nosūtīt Eiropas Zāļu aģentūrai pamatotu pieprasījumu;

108.4. Zāļu komiteja 60 dienu laikā pēc pamatota pieprasījuma saņemšanas atkārtoti izvērtē sniegto atzinumu saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas Nr. 726/2004 62.panta 1.punkta ceturto daļu un atzinumā minētos argumentus pievieno šo noteikumu 108.2.2.1.apakšpunktā minētajam novērtējuma ziņojumam;

108.5. Eiropas Komisija:

108.5.1. 15 dienu laikā pēc šo noteikumu 108.2.2.1.apakšpunktā minētā atzinuma saņemšanas sagatavo tā lēmuma projektu, kas jāpieņem attiecībā uz iesniegumu, ņemot vērā Eiropas Savienības tiesību aktus;

108.5.2. ja lēmumprojektā paredzēta zāļu reģistrācija (tirdzniecības atļaujas piešķiršana), tam pievieno šo noteikumu 108.2.2.apakšpunktā minētos dokumentus;

108.5.3. ja izņēmuma kārtā lēmum­projekts nesaskan ar Eiropas Zāļu aģentūras atzinumu, Eiropas Komisija tam pievieno detalizētu skaidrojumu par atšķirību iemesliem;

108.5.4. lēmumprojektu nosūta dalīb­valsts kompetentajai iestādei (Latvijā — Zāļu valsts aģentūrai) un reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam;

108.5.5. saskaņā ar procedūru pieņem galīgo lēmumu, kura izpildi 15 dienu laikā pēc procedūras pabeigšanas nodrošina Eiropas Komisijas Pastāvīgā komiteja (turpmāk — Pastāvīgā komiteja). Pastāvīgās komitejas procedūra ietver šādus nosacījumus:

108.5.5.1. Pastāvīgās komitejas atzinums ir sniegts rakstiski, izņemot šo noteikumu 108.3.3.apakšpunktā minēto gadījumu;

108.5.5.2. kompetentā iestāde (Latvijā — Zāļu valsts aģentūra) 22 dienu laikā nosūta Eiropas Komisijai rakstiskus apsvērumus par Eiropas Komisijas lēmumprojektu. Ja lēmums jāpieņem steidzami, minētos apsvērumus nosūta Eiropas Komisijas noteiktā īsākā termiņā, kas nav mazāks par piecām dienām, ja vien to neprasa ārkārtēji apstākļi;

108.5.5.3. kompetentā iestāde (Latvijā — Zāļu valsts aģentūra) ir tiesīga iesniegt rakstisku pieprasījumu par minētā lēmumprojekta izskatīšanu Pastāvīgās komitejas plenārsēdē;

108.6. ja pēc Eiropas Komisijas atzinuma kompetentās iestādes (Latvijā — Zāļu valsts aģentūra) rakstiskie apsvērumi izraisa jaunus nozīmīgus zinātniskus un tehnoloģiskus jautājumus, kuri nav aplūkoti Eiropas Zāļu aģentūras sniegtajā atzinumā, Pastāvīgās komitejas priekšsēdētājs aptur procedūru un nosūta iesniegumu atpakaļ Eiropas Zāļu aģentūrai atkārtotai izskatīšanai;

108.7. Eiropas Komisijas lēmums ir adresēts visām dalībvalstīm un informācijas nolūkos paziņots reģistrācijas īpašniekam vai reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam;

108.8. 30 dienu laikā pēc Eiropas Komisijas lēmuma saņemšanas Zāļu valsts aģentūra (attiecīgā dalībvalsts) un atsauces dalībvalsts kompetentā iestāde pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju vai reģistrācijas anulēšanu vai, ja nepieciešams, par reģistrācijas dokumentācijas (nosacījumu) grozījumiem, lai izpildītu Eiropas Komisijas lēmumu, un par to paziņo Eiropas Komisijai un Eiropas Zāļu aģentūrai;

108.9. Koordinācijas grupa:

108.9.1. izskata ar zāļu tirdzniecības atļaujām divās vai vairākās dalībvalstīs saistītus jautājumus;

108.9.2. ar dalībvalstu atļauto zāļu farmakovigilanci saistītus jautājumus;

108.9.3. ar Eiropas Savienības dalībvalstīs reģistrēto zāļu izmaiņām saistītus jautājumus;

108.9.4. pilda farmakovigilances uzdevumus, tai skaitā apstiprina riska pārvaldības sistēmas un uzrauga to efektivitāti, pamatojoties uz zinātnisko novērtējumu un ieteikumiem, ko sniedz Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 726/2004 56.panta 1.punkta "aa" apakšpunktā minētā Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteja.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

109. Reģistrācijas īpašnieks visus ie­snie­gumus par izmaiņām zāļu reģistrācijas dokumentācijā attiecībā uz zālēm, kas ir reģistrētas saskaņā ar šiem noteikumiem, iesniedz visās kompetentajās iestādēs (Latvijā — Zāļu valsts aģentūrā), kuras ir reģistrējušas attiecīgās zāles saskaņā ar Komisijas regulu Nr. 1234/2008. Ja Eiropas Komisijā iesniedz arbitrāžas prasību par reģistrācijā izdarītajām izmaiņām, tiek piemērota šo noteikumu 108.punktā aprakstītā procedūra.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

110. (Svītrots ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

111. Savstarpējās atzīšanas procedūru un decentralizēto procedūru nepiemēro reģistrācijas iesniegumiem par:

111.1. homeopātiskajām zālēm, kurām piemēro:

111.1.1. šo noteikumu 51.punktu;

111.1.2. šo noteikumu 54.punktā minēto normu;

111.2. tradicionālām augu izcelsmes zālēm, kuras reģistrē vienkāršotā reģistrācijas procedūrā un par kurām nav sastādīta šo noteikumu 63.2.apakšpunktā punktā minētā monogrāfija vai kuras nav iekļautas šo noteikumu 58.2.apakšpunktā minētajā sarakstā.

XIV. Uzraudzība un sankcijas

112. Zāļu valsts aģentūra:

112.1. veic darbības, lai nodrošinātu, ka reģistrācijas īpašnieks un zāļu ražotājs (ja reģistrācijas īpašnieks nav zāļu ražotājs) sniedz apliecinājumu par zāļu, to sastāvdaļu un ražošanas procesa starpstadiju kontroli, norādot izmantoto kontroles metožu aprakstus (šo noteikumu 17.9.apakšpunkts);

112.2. ir tiesīga pieprasīt, lai imunoloģisko preparātu ražotāji iesniegtu Zāļu valsts aģentūrā visu to kontroles ziņojumu kopijas, kuras ir parakstījusi kvalificētā persona.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

112.¹ Veselības ministrija pēc konsultēšanās ar Zāļu valsts aģentūru norīko pārstāvi darbam Koordinācijas darba grupā un viņa aizstājēju (turpmāk – pārstāvis). Pārstāvis ir tiesīgs pieaicināt ekspertus. Zāļu valsts aģentūra sekmē, kā arī uzrauga pārstāvja un ekspertu darbību un veiktā vērtējuma zinātnisko līmeni.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

113. Steidzamus ar drošumu saistītus ierobežojumus:

113.1. ir tiesīga noteikt Zāļu valsts aģentūra;

113.2. ir tiesīgs noteikt reģistrācijas īpašnieks, ja rodas risks sabiedrības veselībai. Šajā gadījumā reģistrācijas īpašnieks nekavējoties par to informē Zāļu valsts aģentūru. Ja Zāļu valsts aģentūra 24 stundu laikā pēc minētās informācijas saņemšanas nav izteikusi iebildumus, steidzamos ar drošumu saistītos ierobežojumus uzskata par atzītiem;

113.3. īsteno reģistrācijas īpašnieks (lai izpildītu šo noteikumu 113.1. un 113.2.apakš­punktā minētās prasības):

113.3.1. termiņā, par kuru reģistrācijas īpašnieks vienojas ar Zāļu valsts aģentūru;

113.3.2. iesniedz Zāļu valsts aģentūrā iesniegumu par izmaiņu apstiprināšanu reģistrācijas dokumentācijā atbilstoši noteiktajiem steidzamajiem ar drošumu saistītajiem ierobežojumiem ne vēlāk kā 15 dienu laikā pēc steidzamo ar drošumu saistīto ierobežojumu uzsākšanas.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

114. Zāļu valsts aģentūra:

114.1. pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas apturēšanu vai anulēšanu vai par zāļu reģistrācijas grozīšanu, pamatojoties uz šādiem apsvērumiem:

114.1.1. tiek atzīts, ka zāles ir kaitīgas;

114.1.2. zālēm nav terapeitiskās efektivitātes (lietojot zāles, netiek iegūts terapeitisks rezultāts) vai riska un ieguvuma līdzsvars nav labvēlīgs. Prasība pamatot terapeitisko efektivitāti nav attiecināma uz homeopātiskajām zālēm, kuras reģistrē vienkāršotajā reģistrācijas procedūrā;

114.1.3. zāļu kvalitatīvais vai kvantitatīvais sastāvs neatbilst reģistrācijas dokumentācijā norādītajam;

114.1.4. ir saņemts reģistrācijas īpašnieka iesniegums anulēt vai apturēt reģistrāciju;

114.2. ir tiesīga pieņemt lēmumu par zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas apturēšanu vai anulēšanu vai par zāļu reģistrācijas grozīšanu, ņemot vērā šādus iemeslus:

114.2.1. saistībā ar reģistrācijas vai pārreģistrācijas iesniegumu norādītie dati nav precīzi vai pilnīgi vai tajos nav izdarīti grozījumi saskaņā ar šo noteikumu 120.4.1. un 120.4.2.apakšpunktu, vai nav veikta šo noteikumu 112.1.apakšpunktā minētā zāļu un to sastāvdaļu kontrole;

114.2.2. nav izpildīti reģistrācijas īpašniekam noteiktie šo noteikumu 89.¹, 90. un 90.⁵ punktā minētie pienākumi.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

114.¹ Šo noteikumu 114.punktā minētais lēmums stājas spēkā lēmuma pieņemšanas dienā.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

115. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas apturēšanu vai anulēšanu preparātu kategorijai vai visiem preparātiem, ja vairs netiek pildīta vai nav spēkā kāda no prasībām, kas noteikta normatīvajos aktos par zāļu ražošanu un kontroli, lai iegūtu speciālo atļauju (licenci) zāļu ražošanai.

116. Ja augu izcelsmes viela, preparāts vai to kombinācija vairs nav iekļauta šo noteikumu 58.2.apakšpunktā minētajā sarakstā (svītrota no saraksta), Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas anulēšanu tām augu izcelsmes zālēm, kas satur minētās vielas un preparātus, ja vien triju mēnešu laikā nav iesniegti šo noteikumu 61.3.apakšpunktā minētie dati un dokumenti.

117. Zāļu valsts aģentūrai ir tiesības pieņemt lēmumu par zāļu reģistrācijas steidzamu apturēšanu, pamatojoties uz zāļu blakusparādību uzraudzības datu izvērtēšanas rezultātiem. Šajā gadījumā Zāļu valsts aģentūra informē Eiropas Zāļu aģentūru, Eiropas Komisiju un pārējās dalībvalstis ne vēlāk kā nākamajā darbdienā.

118. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu atcelt šo noteikumu 114.punktā minēto lēmumu par zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas apturēšanu, ja ir novērsti apstākļi, kuri bija par pamatu lēmuma pieņemšanai.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

119. Zāļu reģistrāciju atsaka, aptur vai anulē tikai saskaņā ar Farmācijas likumā un šajos noteikumos noteikto pamatojumu.

120. Reģistrācijas īpašnieks:

120.1. ir atbildīgs par zāļu virzību tirgū un netiek atbrīvots no saistībām. Reģistrācijas īpašnieks var norīkot personu (reģistrācijas īpašnieka vietējo pārstāvi), lai tā viņu pārstāvētu attiecīgajā dalībvalstī;

120.2. juridiski atrodas Eiropas Ekonomikas zonā (reģistrēta firma, centrālā administrācija vai faktiskā darbības vieta);

120.3. maksā Zāļu valsts aģentūrai izdevumus saskaņā ar šo noteikumu 85.punktu;

120.4. pēc tam, kad Zāļu valsts aģentūra ir pieņēmusi lēmumu par zāļu reģistrāciju:

120.4.1. attiecībā uz šo noteikumu 17.5. un 17.9.apakšpunktā paredzētajām ražošanas un kontroles metodēm ņem vērā zinātnes un tehnikas attīstību un veic nepieciešamās izmaiņas, lai zāles varētu ražot un pārbaudīt, izmantojot vispārpieņemtus zinātniskus paņēmienus. Minētās izmaiņas apstiprina Zāļu valsts aģentūra;

120.4.2. nekavējoties iesniedz Zāļu valsts aģentūrā jebkuru jaunu informāciju, kuras dēļ var rasties nepieciešamība izdarīt grozījumus reģistrācijas dokumentācijā, kā arī paziņo par jebkuru aizliegumu vai ierobežojumu, ko noteikušas citu valstu kompetentās iestādes, kurās zāles tiek izplatītas, un sniedz citu jaunu informāciju, kura var ietekmēt attiecīgo zāļu ieguvuma un riska izvērtējumu. Informācijā norāda gan pozitīvos, gan negatīvos klīniskās izpētes vai citu pētījumu rezultātus par visām, ne tikai attiecīgo zāļu reģistrācijas dokumentācijā iekļautajām, Zāļu valsts aģentūras apstiprinātajām indikācijām un populācijām, kā arī datus par zāļu lietošanu, ja šādi dati neietilpst zāļu apraksta noteikumos;

120.4.3. ja reģistrācijas īpašnieks nav zāļu ražotājs, paraksta rakstisku vienošanos ar ražotāju, lai garantētu, ka ražošanas operācijas atbilst tiesību aktiem un reģistrācijas dokumentācijā norādītajiem ražošanas apstākļiem;

120.4.4. nodrošina, ka ir zinātniskais dienests, kura pārziņā ir zinātniskā informācija par attiecīgajām zālēm;

120.4.5. (svītrots ar MK 21.08.2007. noteikumiem Nr.563);

120.4.6. nodrošina, ka informāciju par zālēm atjauno, ņemot vērā jaunākās zinātnes atziņas, tai skaitā novērtējuma secinājumus un ieteikumus, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē (izveidota saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 726/2004 26.pantu);

120.4.7. nekavējoties sniedz Zāļu valsts aģentūrai pilnīgu informāciju atbilstoši šo noteikumu 91.3.apakšpunktam;

120.4.8. septiņu dienu laikā pēc pieprasījuma saņemšanas iesniedz Zāļu valsts aģentūrai šo noteikumu 91.5.apakšpunktā minēto farmakovigilances sistēmas pamatlietas kopiju.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

121. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks ir atbildīgs par iesniegto dokumentu un datu precizitāti un sniegto ziņu patiesumu.

122. Zāļu valsts aģentūra:

122.1. ievieto Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē pieņemtos lēmumus par zāļu reģistrāciju (tai skaitā reģistrācijas apliecības papildu attiecināšana), pārreģistrāciju, izmaiņu apstiprināšanu, reģistrācijas (pārreģistrācijas) anulēšanu un apturēšanu (arī apturēšanas atcelšanu) un Zāļu valsts aģentūras izveidoto komisiju procedūras;

122.2. ir atbildīga un izpilda visas iespējamās procedūras, lai nodrošinātu, ka amatpersonas un darbinieki, kuri ir atbildīgi un ir iesaistīti lēmumu pieņemšanā saistībā ar zāļu reģistrēšanu un uzraudzību, ziņojumu sagatavotāji (referenti) un eksperti nav finansiāli vai citādi ieinteresēti farmācijas nozarē un nav ietekmēta viņu objektivitāte. Minētās personas, slēdzot līgumu ar Zāļu valsts aģentūru par konkrētā darba izpildi, iesniedz Zāļu valsts aģentūrā gada deklarāciju, kuras paraugs ir pievienots darba līgumam;

122.3. publisko procedūras, tai skaitā komiteju (komisiju) procedūras, sanāksmju darba kārtību un protokolus kopā ar pieņemtajiem lēmumiem, balsojumu rezultātiem un balsojuma skaidrojumu, iekļaujot arī mazākuma viedokli;

122.4. paziņo Veselības ekonomikas centram un Veselības inspekcijai par pieņemtajiem šo noteikumu 9., 11., 14., 114. un 118.punktā minētajiem lēmumiem un lēmumiem, kuri ir zaudējuši spēku saskaņā ar šo noteikumu 125.punktu;

122.5. nekavējoties rakstiski paziņo Veselības inspekcijai lēmumu par zāļu reģistrācijas anulēšanu vai apturēšanu;

122.6. nodrošina, ka:

122.6.1. Eiropas Zāļu aģentūra saņem informāciju par:

122.6.1.1. lēmumiem par zāļu reģistrāciju (saskaņā ar savstarpējās atzīšanas procedūru), reģistrācijas atteikšanu, anulēšanu, kā arī reģistrācijas atteikšanas vai anulēšanas atcelšanu kopā ar iemesliem lēmuma pamatojumam;

122.6.1.2. zāļu reģistrācijas īpašnieka sniegtajiem paziņojumiem Zāļu valsts aģentūrai par jebkuru darbību, kura tiek izpildīta, lai apturētu zāļu izplatīšanu vai izņemtu zāles no tirgus, kopā ar attiecīgās darbības pamatojumu, ja tas attiecas uz zāļu iedarbību vai sabiedrības veselības aizsardzību;

122.6.1.3. zāļu reģistrāciju ar nosacījumu, pamatojoties uz šo noteikumu 89.¹, 90. un 90.¹ punktu;

122.6.2. Pasaules veselības organizācija sa­ņem attiecīgu informāciju par darbību, kas uz­sākta saskaņā ar šo noteikumu 122.6.1.apakš­punktu un kas var ietekmēt sabiedrības ve­selības aizsardzību trešās valstīs;

122.6.3. Eiropas Komisija un jebkura kompetentā iestāde pēc pieprasījuma saņem informāciju par jebkuru pieņemto lēmumu par augu izcelsmes zāļu reģistrācijas vienkāršotā reģistrācijas procedūrā atteikšanu un šī lēmuma iemeslus;

122.7. tīmekļa vietnē latviešu valodā publicē iesnieguma paraugu zāļu reģistrācijai (tai skaitā reģistrācijas paplašināšana), pārreģistrācijai vai izmaiņu apstiprināšanai (16., 49., 61., 65., 67. un 84.punkts);

122.8. izsniedz zāļu reģistrācijas apliecību vai tās dublikātu papīra formā un pēc pieprasījuma – elektroniski;

122.9. veic kompetentajai iestādei paredzētos uzdevumus atbilstoši prasībām, ko nosaka Īstenošanas regula Nr. 198/2013.

(Grozīts ar MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602; MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

123. Lēmumi, kurus pieņem Zāļu valsts aģentūra saskaņā ar šiem noteikumiem, neietekmē ražotāja un — attiecīgi — reģistrācijas īpašnieka un izplatītāja civiltiesisko un krimināltiesisko atbildību.

124. Reģistrācijas īpašnieki, zāļu ražotāji, ārstniecības personas (ārstniecības iestāde) un Zāļu valsts aģentūras amatpersonas un darbinieki netiek pakļauti civiltiesiskai, kriminālai vai administratīvai atbildībai par jebkādām sekām, kuras izraisa zāļu lietošana, kas ir atšķirīga no tās, kāda paredzēta reģistrētajām zāļu indikācijām. Minētais attiecas gan uz zālēm, kuras ir reģistrētas saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulu Nr. 726/2004, gan uz zālēm, kuras saskaņā ar tiesību aktiem ir reģistrētas nacionālajā reģistrācijas procedūrā, tai skaitā savstarpējās atzīšanas vai decentralizētā procedūrā.

125. Zāļu valsts aģentūras lēmums par zāļu reģistrāciju zaudē spēku, ja:

125.1. zāles triju gadu laikā pēc lēmuma pieņemšanas par attiecīgo zāļu reģistrāciju nav laistas tirgū Latvijas Republikā. Minētais neattiecas uz gadījumu, ja vismaz viens zāļu formas tirdzniecības iepakojums atrodas izplatīšanā Latvijā;

125.2. reģistrētās zāles, kas pirms tam ir laistas tirgū Latvijas Republikā, faktiski netiek tirgotas trīs gadus pēc kārtas;

125.3. reģistrācijas īpašnieks ir paziņojis Zāļu valsts aģentūrai par zāļu izplatīšanas pārtraukšanu Latvijas Republikā;

125.4. stājies spēkā lēmums par pārreģistrācijas atteikšanu.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

125.¹ Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga pieņemt lēmumu nepiemērot šo noteikumu 125.1. un 125.2.apakšpunktā minēto normu uz laikposmu no viena gada līdz trim gadiem, ņemot vērā reģistrācijas īpašnieka iesniegumu, kas pamatots ar sabiedrības veselības aizsardzības apsvērumiem (9.pielikums).

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

125.² Reģistrācijas īpašnieks šo noteikumu 125.¹ punktā minēto iesniegumu Zāļu valsts aģentūrā iesniedz ne vēlāk kā trīs mēnešus pirms šo noteikumu 125.1. un 125.2.apakšpunktā minētā termiņa beigām.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

125.³ Zāļu valsts aģentūra 30 dienu laikā pēc šo noteikumu 125.¹ punktā minētā iesnieguma saņemšanas Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā izvērtē iesniegumā minēto pamatojumu un pieņem lēmumu par šo noteikumu 125.1. vai 125.2.apakšpunktā minētās normas piemērošanu vai nepiemērošanu un informē par to reģistrācijas īpašnieku. Zāļu valsts aģentūra informāciju par minēto lēmumu nekavējoties publisko tīmekļa vietnē.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

126. Zāļu valsts aģentūra un Veselības inspekcija atbilstoši kompetencei nodrošina operatīvu savstarpēju informācijas apmaiņu, lai nodrošinātu šo noteikumu prasību izpildi.

(Grozīts ar MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602)

127. Lai sniegtu šo noteikumu 6.punktā minēto atzinumu, Zāļu valsts aģentūra produkta novērtēšanai ir tiesīga pieprasīt no produkta ražotāja, izplatītāja vai to pilnvarotām personām šādus datus un dokumentus:

127.1. ražotāja un izplatītāja (izplatītāju) firmas nosaukumu, reģistrācijas numuru Uzņēmumu reģistrā un adresi;

127.2. produkta nosaukumu, sastāvdaļas un to daudzumu(-us) masas vai tilpuma vienībās vienā iepakojuma vienībā;

127.3. ražotāja apstiprinātus normatīvi tehniskos dokumentus vai produkta aprakstu, kurā norādītas produkta īpašības, sastāvs, specifiskās sastāvdaļas un to daudzums;

127.4. ieteicamo diennakts devu;

127.5. iepakojuma veidu un lielumu;

127.6. marķējuma tekstu;

127.7. lietošanas instrukcijas paraugu;

127.8. citus informatīvos materiālus par izvērtējamo produktu.

(Grozīts ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

127.¹ Vērtējot produkta īpašības, Zāļu valsts aģentūra ņem vērā:

127.¹ 1. produkta kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu;

127.¹ 2. produkta farmakoloģiskās, imunoloģiskās un metaboliskās īpašības, ciktāl tās saskaņā ar jaunākajām zinātnes atziņām var noskaidrot;

127.¹ 3. produkta lietošanas veidu, kā arī faktu, vai pēc sastāva līdzīgs produkts ir reģistrēts kā zāles;

127.¹ 4. informāciju par produktu (piemēram, marķējums, lietošanas instrukcija);

127.¹ 5. produkta atpazīstamību patērētājiem;

127.¹ 6. riskus, ko var radīt produkta lietošana.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

127.² Zāļu valsts aģentūra novērtē produktu un izsniedz šo noteikumu 6.punktā minēto atzinumu pieprasītājam, nodrošinot datu un dokumentu novērtēšanu divu mēnešu laikā pēc šo noteikumu 127.punktā minētās informācijas saņemšanas.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

127.³ Zāļu valsts aģentūra informāciju par šo noteikumu 6.punktā minēto atzinumu ne vēlāk kā dienu pēc atzinuma sniegšanas nosūta elektroniska dokumenta formā:

127.³ 1. Veselības inspekcijai;

127.³ 2. Pārtikas un veterinārajam dienestam, ja atzinums sniegts pēc Pārtikas un veterinārā dienesta iniciatīvas;

127.³ 3. Vides valsts inspekcijai, ja atzinums sniegts pēc Vides valsts inspekcijas iniciatīvas.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

128. (Svītrots ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

129. (Svītrots ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

XV. Noslēguma jautājumi

130. Atzīt par spēku zaudējušiem Ministru kabineta 2000.gada 31.oktobra noteikumus Nr.381 "Zāļu reģistrēšanas noteikumi" (Latvijas Vēstnesis, 2000, 391./393.nr.; 2003, 116.nr.; 2004, 69.nr.).

131. Šo noteikumu 53.punktā minētās prasības neattiecas uz tām homeopātiskajām zālēm, kuras ir reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonā līdz 1993.gada 31.decembrim.

132. Šo noteikumu 61.3.apakšpunktā minētā prasība attiecībā uz produkta lietošanu medicīnā vismaz 15 gadus Eiropas Ekonomikas zonā attiecināma arī uz tām valstīm, kas Eiropas Savienībai pievienojās 2004.gada 1.maijā.

133. Šo noteikumu 65.2.apakšpunktā minētā prasība attiecas arī uz augstas tehnoloģijas zālēm, kuras Eiropas Zāļu aģentūras Zāļu komiteja ir atļāvusi līdz 1995.gada 1.janvārim.

134. Šo noteikumu 109. un 110.punktu pēc analoģijas piemēro zālēm, ko dalībvalstis ir atļāvušas, ievērojot atzinumu par augstas tehnoloģijas zālēm, kuru Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras Zāļu komiteja ir sniegusi līdz 1995.gada 1.janvārim.

135. Drošuma ziņojumus iesniedz:

135.1. saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu lietošanas izraisīto blakusparādību uzraudzības kārtību zālēm, kas tika reģistrētas līdz 2005.gada 30.oktobrim;

135.2. kopā ar iesniegumu nākamajai pārreģistrācijai zālēm, kas tika pārreģistrētas līdz 2005.gada 30.oktobrim;

135.3. ik pēc trim gadiem pēc lēmuma par zāļu pārreģistrāciju pieņemšanas zālēm, kas tika pārreģistrētas pēc 2005.gada 30.oktobra.

(Grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

135.¹ Šo noteikumu 91.¹ punktā minēto normu piemēro reģistrācijas īpašniekiem, kuru zāles ir reģistrētas līdz 2012.gada 21.jūlijam un kuriem drošuma ziņojumu iesniegšanas biežums un datumi nav noteikti kā reģistrācijas nosacījums, izņemot gadījumu, ja ir noteikts cits drošuma ziņojumu iesniegšanas biežums vai datumi vai drošuma ziņojumu iesniegšanas periodiskums ir saskaņots un ir noteikts Eiropas Savienības termiņš, pēc kura aprēķina drošuma ziņojumu iesniegšanas datumus saskaņā ar šo noteikumu 91.⁵ punktu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

135.² Šo noteikumu 91.¹ punktā minēto normu piemēro nacionālajā reģistrācijas procedūrā (kas nav savstarpējā atzīšanas vai decentralizētā procedūra) reģistrētajām zālēm, attiecībā uz kurām nepiemēro šo noteikumu 91.² un 91.⁵ punktā minēto normu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

135.³ Jebkuras izmaiņas drošuma ziņojumu iesniegšanas datumos un biežumā, kas norādītas zāļu reģistrācijas lēmumā, piemērojot šo noteikumu 91.², 91.⁵, 91.⁶ un 91.⁷ punktā minēto normu, stājas spēkā sešus mēnešus pēc datuma, kad Eiropas Zāļu aģentūra ir publiskojusi saskaņoto drošuma ziņojumu iesniegšanas periodiskumu un noteikto Eiropas Savienības termiņu vai attiecīgās izmaiņas.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

136. Zāļu reģistrācijas apliecības, ko izsniegusi Zāļu valsts aģentūra līdz šo noteikumu spēkā stāšanās dienai, ir derīgas līdz tajās norādītā derīguma termiņa beigām, izņemot šo noteikumu 125.punktā minēto gadījumu.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

137. Augu izcelsmes zālēm, kas atbilst šo noteikumu 56.punktā minētajiem kritērijiem un kuras kopš 2004.gada 30.aprīļa ir jau tirgū, Zāļu valsts aģentūra piemēro šajos noteikumos minētās prasības.

(MK 24.05.2011. noteikumu Nr.394 redakcijā, kas piemērojami ar 20.05.2011.)

138. (Svītrots ar MK 03.11.2009. noteikumiem Nr.1284)

139. 10 gadu aizsardzības periods, kas paredzēts šo noteikumu 28.punktā, netiek piemērots atsauces zālēm, attiecībā uz kurām reģistrācijas iesniegums iesniegts pirms 2005.gada 30.oktobra. Ja reģistrācijas iesniegums saistībā ar šo noteikumu III nodaļu ir iesniegts, norādot atsauces zāles, kas iesniegtas reģistrācijai līdz 2005.gada 30.oktobrim, ģenēriskās zāles nedrīkst būtiski atšķirties no atsauces zālēm, kuras vismaz sešus gadus ir reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonas valstī. Attiecībā uz centralizētajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām atsauces zālēm piemēro Regulu (EK) Nr. 726/2004.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

140. Iesniedzot šo noteikumu 16., 49., 61., 65., 84., 95. un 125.¹ punktā minēto iesniegumu un tam pievienotos datus un dokumentus (reģistrācijas dokumentācija) elektroniska dokumenta formā, to sagatavo atbilstoši normatīvajiem aktiem par elektronisko dokumentu noformēšanu. Ja sākotnēji dokumentācija bija iesniegta elektroniska dokumenta formā, šo noteikumu 16., 49., 61., 65., 84. un 95.punktā minēto reģistrācijas dokumentāciju ir tiesības iesniegt elektroniski saskaņā ar šo noteikumu 23.1.apakšpunktu.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

141. Derīgus paziņojumus, kas noteikti Komisijas regulas Nr. 1084/2003 5.pantā, un iesniegumus par izmaiņām savstarpējā atzīšanas procedūrā un decentralizētajā procedūrā reģistrētajās zālēs, kuri ir iesniegti saskaņā ar šo noteikumu XIII nodaļu līdz 2010.gada 1.janvārim, izskata atbilstoši Komisijas regulas Nr. 1234/2008 27.panta 2.punktam.

(MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā)

142. Šo noteikumu IX nodaļu, 76., 77., 78., 79., 80., 81.punktu un 7. un 8.pielikumu var piemērot attiecībā uz iesniegumiem par izmaiņām nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajās zālēs (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā) vai paziņojumiem, kuri ir iesniegti Zāļu valsts aģentūrā un par kuriem līdz 2011.gada 20.janvārim nav pieņemts šo noteikumu 11.punktā minētais lēmums.

(MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā)

143. Reģistrācijas īpašniekiem, kuru zāles ir reģistrētas līdz 2012.gada 21.jūlijam, nav jānodrošina riska pārvaldības sistēmas darbība visām reģistrētajām zālēm, izņemot šo noteikumu 91.6.apakšpunktā minēto gadījumu.

(MK 09.04.2013. noteikumu Nr.195 redakcijā)

Informatīva atsauce uz Eiropas Savienības direktīvām

(Grozīta ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 29.06.2010. noteikumiem Nr.589; MK 01.11.2010. noteikumiem Nr.1019; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

Noteikumos iekļautas tiesību normas, kas izriet no:

1) Eiropas Parlamenta un Padomes 2009.gada 23.aprīļa Direktīvas 2009/35/EK par zālēm pievienojamām krāsvielām;

2) Eiropas Parlamenta un Padomes 2001.gada 6.novembra Direktīvas 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

3) Eiropas Komisijas 2003.gada 25.jūlija Direktīvas 2003/63/EK, ar ko groza Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

4) Eiropas Parlamenta un Padomes 2004.gada 31.marta Direktīvas 2004/24/EK, ar ko attiecībā uz tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm groza Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

5) Eiropas Parlamenta un Padomes 2004.gada 31.marta Direktīvas 2004/27/EK, ar ko groza Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

6) Eiropas Komisijas 2009.gada 14.septembra Direktīvas 2009/120/EK, ar ko attiecībā uz jaunieviestās terapijas zālēm groza Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

7) Eiropas Parlamenta un Padomes 2009.gada 18.jūnija Direktīvas 2009/53/EK, ar ko groza Direktīvu 2001/82/EK un Direktīvu 2001/83/EK attiecībā uz pārmaiņām zāļu tirdzniecības atļauju nosacījumos;

8) Eiropas Parlamenta un Padomes 2010.gada 15.decembra Direktīvas 2010/84/ES, ar kuru attiecībā uz farmakovigilanci groza Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm.

Ministru prezidents A.Kalvītis

Veselības ministra vietā — kultūras ministre H.Demakova

1.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

(Pielikums MK 18.05.2010. noteikumu Nr.453 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

LATVIJAS REPUBLIKA		REPUBLIC OF LATVIA
ZĀĻU VALSTS AĢENTŪRA		STATE AGENCY OF MEDICINES
(adrese, reģistrācijas numurs, tālruņa, faksa numurs)		(address, registration number, phone, fax number)

ZĀĻU REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBA
MARKETING AUTHORIZATION OF THE MEDICINAL PRODUCT

Rīgā/Rīga

Nr./No._____

Z.v.
Seal

Datums___________________
Date

Piezīme. Dokumenta rekvizītu "paraksts" neaizpilda, ja elektroniskais dokuments ir sagatavots atbilstoši normatīvajiem aktiem par elektronisko dokumentu noformēšanu.

2.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Krāsvielas, kuras atļauts pievienot zālēm

(Pielikums svītrots ar MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453)

3.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Pamatprasības reģistrācijas dokumentācijai

(Pielikums grozīts ar MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602; MK 18.05.2010. noteikumiem Nr.453; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

1. Vispārīgais jautājums

1. Šajā pielikumā noteiktas pamatprasības reģistrācijas dokumentācijai:

1.1. administratīviem datiem - 1.modulis;

1.2. kvalitātes, neklīniskiem un klīniskiem kopsavilkumiem - 2.modulis;

1.3. ķīmiskai, farmaceitiskai un bioloģiskai informācijai par zālēm, kuras satur ķīmiskās un bioloģiski aktīvās vielas, - 3.modulis;

1.4. neklīniskiem ziņojumiem - 4.modulis;

1.5. klīniskās izpētes ziņojumiem - 5.modulis.

2. 1.modulis. Administratīvie dati

2. Sniedz reģistrācijas dokumentācijas 1., 2., 3., 4. un 5.moduļa satura rādītāju.

3. Iesnieguma veidlapā norāda:

3.1. zāles, uz kurām attiecas reģistrācijas iesniegums (to nosaukums, aktīvās(-o) vielas(-u) nosaukums, zāļu forma, lietošanas veids, stiprums un galīgais noformējums (arī iepakojums);

3.2. iesnieguma iesniedzēja firmas nosaukumu un adresi, zāļu ražotāja nosaukumu un adresi un ražotnes vietas, kas iesaistītas dažādos ražošanas posmos, tai skaitā gala­produkta ražotāju un aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāju(-us) un, ja nepieciešams, - importētāja nosaukumu un adresi;

3.3. iesnieguma veidu un iesniegtos parau­gus, ja tādi ir;

3.4. un pielikumā pievieno:

3.4.1. zāļu ražošanas atļaujas (licences) kopijas;

3.4.2. to valstu sarakstu, kuras piešķīrušas šī pielikuma 3.4.1.apakšpunktā minēto licenci;

3.5. detalizētu informāciju par:

3.5.1. reģistrācijas iesniegumā norādītajām zālēm;

3.5.2. reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja juridisko statusu;

3.5.3. paredzamo zāļu reģistrācijas īpašnieku un ražotāju(-us);

3.5.4. zāļu statusu reti sastopamu slimību ārstēšanai;

3.5.5. zinātnisko informāciju;

3.5.6. pediatrijas attīstības programmu.

4. Zāļu apraksts atbilst šo noteikumu 21.punktam.

5. Piedāvātais marķējuma teksts primārajam un sekundārajam iepakojumam, kā arī lietošanas instrukcijai atbilst normatīvajiem aktiem par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijai izvirzāmajām prasībām. Iesniedz attiecīgo zāļu primārā un sekundārā iepakojuma, marķējuma un lietošanas instrukciju paraugus vai maketus.

6. Ja iespējams, administratīvajiem datiem pievieno:

6.1. Eiropas Ekonomikas zonas valstīs jau apstiprināto zāļu aprakstu kopijas;

6.2. to valstu sarakstus, kurās iesniegts reģistrācijas iesniegums.

7. Ekspertu novērtējuma ziņojumi par reģistrācijas dokumentācijas dokumentiem un datiem (reģistrācijas dokumentācijas daļa) ir detalizēti izstrādāti, īpaši par 3., 4. un 5.moduli (attiecīgi ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija, neklīniskās izpētes dokumentācija un klīniskās izpētes dokumentācija). Minētajos ziņojumos ir pievērsta uzmanība kritiskajiem punktiem, kas saistīti ar zāļu kvalitāti, un pētījumiem, kuri veikti ar dzīvniekiem un cilvēkiem, un ir norādīti novērtējumam svarīgie dati. Minētās prasības ievēro 2.modulī, sniedzot vispārēju kvalitātes pārskatu, neklīniskās izpētes pārskatu (dati no pētījumiem, kas veikti ar dzīvniekiem) un klīniskās izpētes pārskatu. 1.modulī iekļauj ekspertu (ar piemērotu tehnisko vai profesionālo kvalifikāciju) parakstītu deklarāciju kopā ar īsu informāciju par viņu izglītību, apmācību un profesionālo pieredzi. Ekspertam ir atbilstoša tehniskā vai profesionālā kvalifikācija. Eksperta un reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja profesionālās attiecības ir deklarētas.

8. Īpašās prasības dažādiem reģistrācijas iesniegumiem ir norādītas šo noteikumu 4.pielikumā.

9. Ja nepieciešams, reģistrācijas iesniegumā iekļauj vides riska (visi riski, kas saistīti ar nevēlamu ietekmi uz vidi) novērtējuma pārskatu. Pārskatā:

9.1. novērtēts iespējamais vides risks zāļu lietošanas vai iznīcināšanas dēļ un sniegti priekšlikumi attiecīgajam zāļu marķējumam;

9.2. pievērsta uzmanība vides riskam, kas saistīts ar tādu zāļu izplatīšanu vidē, kas satur ģenētiski modificētus organismus atbilstoši Eiropas Savienības un Latvijas Republikas normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē;

9.3. 1.moduļa pielikumā norāda vides risku un iekļauj:

9.3.1. ievadu;

9.3.2. rakstisku apliecinājumu (kopiju) par piekrišanu ģenētiski modificētu organismu apzinātai izplatīšanai vidē (izpētes un attīstības nolūkā);

9.3.3. informāciju par ģenētiski modificētu organismu atklāšanas un identificēšanas metodēm un kodu;

9.3.4. vides riska novērtēšanai svarīgu papildinformāciju par ģenētiski modificētiem organismiem vai produktu saskaņā ar normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētiem organismiem;

9.3.5. vides riska novērtējuma ziņojumu, kas sagatavots saskaņā ar normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētiem organismiem;

9.3.6. atzinumu (ņemot vērā minēto informāciju un vides riska novērtējuma ziņojumu), kurā iesaka atbilstošo riska vadīšanas vai kontroles stratēģiju, ietverot tajā plānu attiecīgo pārdoto ģenētiski modificēto organismu un produktu uzraudzībai pēc to laišanas tirgū un visus īpašos datus, kas jānorāda zāļu aprakstā, marķējumā un lietošanas instrukcijā;

9.3.7. informāciju par sabiedrības informēšanas pasākumiem;

9.4. sniedz informāciju par autoru:

9.4.1. autora paraksts un datums;

9.4.2. izglītība;

9.4.3. apmācība;

9.4.4. profesionālā pieredze;

9.4.5. paziņojums par autora attiecībām ar reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju.

3. 2.modulis. Kopsavilkumi

3.1. Vispārīgie jautājumi

10. 2.modulī ir apkopoti:

10.1. ķīmiskie, farmaceitiskie, bioloģiskie, neklīniskās izpētes un klīniskās izpētes dati, kas sniegti 3., 4. un 5.modulī;

10.2. šo noteikumu 20.punktā minētie kopsavilkumi.

11. Uzmanība ir pievērsta kritiskiem punktiem, un tie ir analizēti. Ir sniegti faktu kopsavilkumi (arī tabulās). Ziņojumos ir sniegtas savstarpējas norādes uz tabulām vai uz informāciju, kas ietverta 3.modulī (ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija), 4.modulī (neklīniskās izpētes dokumentācija) un 5.modulī (klīniskās izpētes dokumentācija).

3.2. Kopsavilkumi

12. Kopsavilkumos ir sniegts kopējais satura rādītājs, kas iekļauj atbilstoši 2., 3., 4. un 5.modulim iesniegtās zinātniskās dokumentācijas satura rādītāju.

13. Ievadā ir sniegta informācija par reģistrējamo zāļu farmakotera­peitisko klasi, darbības veidu un paredzēto klīnisko lietošanu.

14. Vispārējā kvalitātes kopsavilkumā:

14.1. sniegts pārskats par ķīmiskajiem, farmaceitiskajiem un bioloģis­kajiem datiem;

14.2. uzsvērti galvenie kritiskie parametri un ar kvalitāti saistītie jautājumi, kā arī sniegts pamatojums, ja nav atbilstības. Šajā dokumentā ievērota 3.modulī sniegto detalizēto datu joma un izklāsts.

15. Neklīniskās izpētes pārskatā:

15.1. integrēti un kritiski novērtēta zāļu neklīniskā izpēte ar dzīvniekiem/in vitro, kā arī izklāstīta un pamatota testēšanas stratēģija, pieļaujot arī novirzes;

15.2. ir iekļauts piemaisījumu un sadalīšanās produktu un to iespējamās farmakoloģiskās un toksikoloģiskās iedarbības novērtējums (izņemot bioloģiskas izcelsmes zāles). Izskata atšķirības nozīmi par hiralitāti, ķīmisko formu un piemaisījumiem starp savienojumu, kas izmantots neklīniskajos pētījumos, un izplatīšanai paredzētajām zālēm;

15.3. novērtēta bioloģiskas izcelsmes zāļu neklīniskajā izpētē un klīniskajā izpētē izmantotā materiāla un reģistrējamo zāļu salīdzināmība;

15.4. jaunās palīgvielas ir īpaši novērtētas drošuma ziņā;

15.5. noteiktas zāļu īpašības atbilstoši neklīniskajai izpētei, kā arī izskatīti iegūtie dati par zāļu drošumu paredzētajā klīniskajā lietošanā cilvēkiem.

16. Klīniskās izpētes pārskats atbilst šādiem nosacījumiem:

16.1. sniedz klīniskajā kopsavilkumā un 5.modulī iekļauto klīnisko datu kritisku analīzi. Paredz zāļu klīniskās izpētes metodi, iekļaujot pamatotu pētījuma plānu un ar to saistītus lēmumus un pētījumu veikšanu;

16.2. sniedz īsu pārskatu par iegūtajiem klīniskajiem datiem, tai skaitā par būtiskiem ierobežojumiem, kā arī ieguvumu un risku (visi riski, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti saistībā ar pacientu veselības vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība)) novērtējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu secinājumiem. Iekļauj skaidrojumu par to, kā iegūtie dati par efektivitāti un drošumu pamato paredzēto devu un mērķa indikācijas, kā arī novērtējumu par to, kā zāļu apraksts un citi paņēmieni optimizēs ieguvumus un vadīs riskus;

16.3. izskaidro efektivitātes un drošuma jautājumus, kas radušies zāļu izstrādes laikā, kā arī neatrisinātos jautājumus.

17. Neklīniskās izpētes kopsavilkums. Ar dzīvniekiem/in vitro veiktie farmakoloģiskie, farmakokinētiskie un toksikoloģiskie pētījumi ir noformēti rakstiski un tabulu veidā šādā secībā:

17.1. ievads;

17.2. rakstisks kopsavilkums par farmakoloģiju;

17.3. kopsavilkums par farmakoloģiju tabulā;

17.4. rakstisks kopsavilkums par farmakokinētiku;

17.5. kopsavilkums par farmakokinētiku tabulā;

17.6. rakstisks kopsavilkums par toksikoloģiju;

17.7. kopsavilkums par toksikoloģiju tabulā.

18. Klīniskās izpētes kopsavilkumā:

18.1. sniedz detalizētu faktu kopsavilkumu par zāļu klīnisko informāciju, kas iekļauta 5.modulī. Tajā iekļauj biofarmaceitisko pētījumu, klīniskās farma­koloģijas pētījumu un klīniskās efektivitātes un drošuma pētījumu rezultātus. Nepieciešams atsevišķo pētījumu konspekts;

18.2. apkopoto informāciju par klīnisko izpēti sniedz šādā secībā:

18.2.1. kopsavilkums par biofarmaceitiskajiem pētījumiem un saistītajām analīzes metodēm;

18.2.2. klīnisko farmakoloģijas pētījumu kopsavilkums;

18.2.3. kopsavilkums par klīnisko efektivitāti;

18.2.4. kopsavilkums par klīnisko drošumu;

18.2.5. atsevišķo pētījumu konspekts.

4. 3.modulis. Ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā informācija par zālēm, kas satur gan ķīmiskas, gan bioloģiski aktīvas vielas

4.1. Forma un noformējums

19. 3.moduļa izklāsts ir šāds:

19.1. satura rādītājs:

19.1.1. aktīvā(-ās) viela(-as);

19.1.2. gatavās zāles;

19.1.3. papildinājumi;

19.1.4. papildinformācija;

19.2. datu kopums;

19.3. bibliogrāfiskās atsauces.

20. Šī pielikuma 19.1.1.apakš­punktā minētajā datu kopumā par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) iekļauj šādu informāciju:

20.1. vispārīgā informācija:

20.1.1. nomenklatūra;

20.1.2. struktūra;

20.1.3. vispārīgās īpašības;

20.2. ražošana:

20.2.1. ražotājs(-i);

20.2.2. ražošanas procesa un procesa kontroles apraksts;

20.2.3. izejvielu kontrole;

20.2.4. kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;

20.2.5. procesa validācija un/vai novērtējums;

20.2.6. ražošanas procesa izstrāde;

20.3. raksturojums:

20.3.1. struktūras un citu raksturīgo pazīmju izskaidrojums;

20.3.2. piemaisījumi;

20.4. aktīvās vielas kontrole:

20.4.1. specifikācija;

20.4.2. analītiskās procedūras;

20.4.3. analītisko procedūru validācija;

20.4.4. sēriju analīzes;

20.4.5. specifikācijas pamatojums;

20.5. atsauces (references) standarti vai materiāli;

20.6. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;

20.7. stabilitāte:

20.7.1. kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;

20.7.2. stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;

20.7.3. dati par stabilitāti.

21. Šī pielikuma 19.1.2.apakšpunktā minētajā datu kopumā par gatavajām zālēm iekļauj šādu informāciju:

21.1. zāļu apraksts un sastāvs;

21.2. farmaceitiskā izstrāde:

21.2.1. zāļu sastāvdaļas:

21.2.1.1. aktīvā(-ās) viela(-as);

21.2.1.2. palīgvielas;

21.2.2. zāles:

21.2.2.1. zāļu formas izstrāde;

21.2.2.2. devas palielināšana;

21.2.2.3. fizikālās un ķīmiskās īpašības;

21.2.2.4. bioloģiskās īpašības;

21.2.3. ražošanas procesa izstrāde;

21.2.4. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;

21.2.5. mikrobioloģiskās īpašības;

21.2.6. saderība;

21.3. ražošana:

21.3.1. ražotājs(-i);

21.3.2. sērijas sastāvs;

21.3.3. ražošanas procesa un procesa kontroles apraksts;

21.3.4. kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;

21.3.5. procesa validācija un/vai novērtējums;

21.4. palīgvielu kontrole:

21.4.1. specifikācijas;

21.4.2. analītiskās procedūras;

21.4.3. analītisko procedūru validācija;

21.4.4. specifikāciju pamatojums;

21.4.5. cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielas;

21.4.6. jaunas palīgvielas;

21.5. gatavo zāļu kontrole:

21.5.1. specifikācija(-as);

21.5.2. analītiskās procedūras;

21.5.3. analītisko procedūru validācija;

21.5.4. sēriju analīzes;

21.5.5. piemaisījumu raksturojums;

21.5.6. specifikācijas(-u) pamatojums;

21.6. atsauces (references) standarti vai materiāli;

21.7. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;

21.8. stabilitāte:

21.8.1. kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;

21.8.2. stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;

21.8.3. dati par stabilitāti.

22. Šī pielikuma 19.1.3.apakšpunktā minētajā datu kopumā par papildinā­jumiem iekļauj šādu informāciju:

22.1. aprīkojums un iekārtas (tikai bioloģiskas izcelsmes zālēm);

22.2. iespējamā slimības ierosinātāja drošības novērtējums;

22.3. palīgvielas.

23. Šī pielikuma 19.1.4.apakšpunktā minētajā datu kopumā par papild­informāciju iekļauj šādu informāciju:

23.1. zāļu ražošanas procesa validācijas shēma;

23.2. medicīnas ierīce;

23.3. atbilstības sertifikāts(-i);

23.4. zāles, kuras satur vai kuru ražošanas procesā izmanto dzīvnieku un/vai cilvēka izcelsmes izejvielas (TSE procedūra).

4.2. Satura principi un prasības

4.2.1. Vispārīgie jautājumi

24. Ķīmiskajos, farmaceitiskajos un bioloģiskajos datos iekļauj šādu informāciju par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm:

24.1. izstrāde;

24.2. ražošanas process;

24.3. raksturojums un īpašības;

24.4. kvalitātes kontroles darbības un prasības;

24.5. stabilitāte;

24.6. gatavo zāļu sastāva un noformējuma apraksts.

25. Sniedz atsevišķi informāciju par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm.

26. Sniedz detalizētu informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kurus izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā, un par palīgvielām, kuras iekļauj gatavajās zālēs.

27. Procedūras un metodes, kuras izmanto aktīvās vielas un gatavo zāļu ražošanā un kontrolē, detalizēti apraksta, lai tās varētu atkārtot pārbaudēs, kuras veic pēc Zāļu valsts aģentūras pieprasījuma. Analīzes procedūras atbilst jaunākajām zinātnes atziņām un ir validētas. Tiek sniegti validācijas pētījumu rezultāti. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās testu procedūras, šo aprakstu aizstāj ar atbilstošo detalizēto atsauci uz monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ējām) nodaļu(-ām).

28. Eiropas Farmakopejas monogrāfijas attiecas uz visām tajā iekļautajām vielām, preparātiem un zāļu formām. Attiecībā uz citām vielām katra Eiropas Ekonomikas zonas valsts var pieprasīt, lai tiktu ievērota tās nacionālā farmakopeja. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās analītiskās procedūras, tās apraksts katrā attiecīgajā sadaļā ir aizstāts ar atbilstošo detalizēto atsauci uz Eiropas Farmakopejas monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ām) nodaļu(-ām). Ja materiāls Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā ir pagatavots ar metodi, kuras dēļ tajā var palikt piemaisījumi, uz kuriem neattiecas farmakopejas monogrāfija, šie piemaisījumi un to maksimālais pieļaujamais daudzums ir norādīts un ir aprakstīta piemērota analīzes procedūra. Ja Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā iekļautā specifikācija varētu nebūt pietiekama, lai nodrošinātu vielas kvalitāti, Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga pieprasīt no zāļu reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) piemērotākas specifikācijas. Zāļu valsts aģentūra informē par attiecīgo farmakopeju atbildīgās iestādes. Zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) sniedz šo farmakopeju pārzinošajām iestādēm detalizētas ziņas par varbūtējo nepilnību un par papildus izmantotajām specifikācijām.

29. Ja izejvielas un neapstrādāti materiāli, aktīvā(-ās) viela(-as) vai palīgviela(-as) nav aprakstītas Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā, ir tiesības akceptēt atbilstību monogrāfijai kādas trešās valsts (valsts, kura nav Eiropas Ekonomikas zonas valsts) farmakopejā. Šajā gadījumā ir iesniegts monogrāfijas eksemplārs kopā ar monogrāfijā ietverto analītisko procedūru validāciju un, ja nepieciešams, - tulkojumu.

30. Ja aktīvā viela, neapstrādātais materiāls, kā arī izejviela(-as) vai palīgviela(-as) ir iekļauta(-as) kādā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā, šī moduļa sadaļā var iekļaut Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtu sertifikātu, kas aizstāj attiecīgos šajā modulī aprakstītos datus. Ražotājs rakstiski apstiprinājis reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ka ražošanas process nav mainīts, kopš Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts izsniedzis atbilstības sertifikātu.

31. Informāciju par noteiktu aktīvo vielu ražošanas procesa detalizētu aprakstu, kvalitātes kontroli ražošanas laikā un procesa validāciju aktīvās vielas ražotājs ir tiesīgs iesniegt atsevišķā dokumentā kā aktīvās vielas pamatlietu. Ražotājs rakstiski apstiprinājis reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ka viņš nodrošina sēriju viendabīgumu un bez reģistrācijas pieprasītāja ziņas nemaina ražošanas procesu vai specifikācijas. Dokumenti un ziņas pamato arī jebkuras izdarītās izmaiņas. Minētie dokumenti un ziņas ir iesniegti arī reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ja tie attiecas uz aktīvās vielas pamatlietas atvērto daļu.

32. Veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, ir pierādīta katrā ražošanas procesa posmā izmantoto materiālu atbilstība Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegto sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato.

33. Par iespējamiem slimības ierosinātājiem sniedz informāciju, kurā novērtēts iespējamo vīrusu vai nevīrusu ierosinātāju piemaisījumu risks, kā tas noteikts attiecīgajās pamatnostādnēs, kā arī attiecīgajā Eiropas Farmakopejas vispārīgajā monogrāfijā un vispārīgajā nodaļā.

34. Pietiekami detalizēti apraksta zāļu ražošanas procesa posmus un pārbaudēs izmantojamās speciālās iekārtas un aprīkojumu.

35. Ja nepieciešams, sniedz CE marķējumu atbilstoši Latvijas un Eiropas Savienības tiesību aktiem par medicīnas ierīcēm.

4.2.2. Aktīvā(-ās) viela(-as)

36. Sniedz vispārīgu informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem:

36.1. aktīvās vielas nomenklatūra, tai skaitā ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums, nosaukums Eiropas Farmakopejā un, ja nepieciešams, ķīmiskais(-ie) nosaukums(-i). Norāda struktūrformulu, arī relatīvo un absolūto stereoķīmiju, molekulformulu un relatīvo molekulmasu. Biotehnoloģiskajām zālēm norāda shematisko aminoskābju sekvenci un relatīvo molekulmasu. Sniedz sarakstu ar aktīvās vielas fizikālajām, ķīmiskajām un citām īpašībām;

36.2. bioloģiskas izcelsmes zālēm norāda bioloģisko aktivitāti, ņemot vērā, ka bioloģiskas izcelsmes produktā ar izejvielām saprot materiālus, no kā ražo vai ekstraģē aktīvo vielu:

36.2.1. izejvielas ir bioloģiskas izcelsmes vielas (piemēram, mikro­organismi, augu vai dzīvnieku orgāni un audi, cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes šūnas vai šķidrumi (arī asinis vai plazma)) un šūnu biotehnoloģiskā uzbūve (šūnu substrāti, kas ir rekombinanti vai nav tādi, arī cilmes šūnas);

36.2.2. aktīvā viela ir tāda viela, kuru ražo vai ekstraģē no bioloģiska avota un kuras raksturojumam un kvalitātes noteikšanai jāveic fizikālas, ķīmiskas un bioloģiskas pārbaudes, kā arī jākontrolē ražošanas process. Citas vielas, ko izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā vai ekstraģēšanā, bet no kurām tieši šo aktīvo vielu neiegūst (piemēram, reaģenti, barotnes, teļu embrionālais serums, piedevas, hromatogrāfijā izmantojamās bufervielas), sauc par neapstrādātiem materiāliem.

37. Aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanas process:

37.1. tā aprakstā noteiktas reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja saistības ražot aktīvo vielu. Lai pienācīgi aprakstītu ražošanas procesu un procesa kontroli, sniedz atbilstošu informāciju, kas noteikta Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;

37.2. uzskaita aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un pārbaudi. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst atsauces (references) standartiem. Uzskaita neapstrādātos materiālus, kā arī dokumentē to kvalitāti un pārbaudes. Norāda katra ražotāja (arī līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītās iekārtas (ierīces) nosaukumu, adresi un atbildību;

37.3. uz bioloģiskas izcelsmes zālēm attiecas šādas papildu prasības:

37.3.1. ir aprakstīta un dokumentēta izejmateriālu izcelsme un vēsture;

37.3.2. attiecībā uz īpašiem pasākumiem dzīvnieku sūkļveida encefalo­pātijas pārnešanas novēršanai reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam jāpierāda, ka aktīvā viela atbilst Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī;

37.3.3. ja izmanto šūnu bankas, norāda, ka šūnu īpašības palikušas nemainītas pirms un pēc ražošanā lietotās plūsmas;

37.3.4. ir pārbaudīts, vai sējmateriālos, šūnu bankās, serumu vai plazmas fondos un citos bioloģiskas izcelsmes materiālos un, ja iespējams, materiālos, no kuriem tie iegūti, nav iespējamo slimības ierosinātāju;

37.3.5. ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja papildu apstrāde nodrošina to iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir nepieciešama validācija;

37.3.6. vakcīnas ražošanu pēc iespējas balsta uz sējmateriālu sēriju sistēmu un uz izveidotajām šūnu bankām. Bakteriālajām un vīrusu vakcīnām infekcijas izraisītāja raksturīgās pazīmes pierāda sējmateriālā. Dzīvām vakcīnām sējmateriālā papildus pierāda vājināšanās raksturīgo pazīmju stabilitāti. Ja ar šo pierādījumu nepietiek, vājināšanās raksturīgās pazīmes pierāda arī ražošanas posmā;

37.3.7. zālēm, kas iegūtas no cilvēka asins vai plazmas, saskaņā ar šī pielikuma IV nodaļu apraksta un dokumentē izejvielas izcelsmi, kritērijus un savākšanas, transportēšanas un uzglabāšanas procedūras;

37.3.8. apraksta ražošanas iekārtas un aprīkojumu;

37.4. ja nepieciešams, sniedz informāciju par katrā kritiskajā posmā veiktajiem testiem un pieņemšanas kritērijiem, starpsavienojumu kvalitāti un kontroli, kā arī procesa validāciju un novērtējumu;

37.5. ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja turpmākā pārstrāde nodrošina tā iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir nepieciešama validācija iedaļā par vīrusu drošības novērtējumu;

37.6. apraksta un izskaidro tās nozīmīgās izmaiņas, kas aktīvās vielas izstrādes laikā izdarītas attiecībā uz ražošanas procesu un ražošanas vietu.

38. Sniedz aktīvās(-o) vielas(-u) raksturojumu:

38.1. aktīvās(-o) vielas(-u) struktūra un citas raksturīgākās pazīmes;

38.2. apstiprinājums par aktīvās(-o) vielas(-u) struktūru, pamatojoties uz fizikālajām un ķīmiskajām vai imūnķīmiskajām, vai bioloģiskajām metodēm, kā arī informācija par piemaisījumiem.

39. Sniedz informāciju par aktīvās(-o) vielas(-u) kontroli:

39.1. specifikācijas, ko izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) regulārai kontrolei, pamatojot šo specifikāciju izvēli, kā arī analīzes metodes un to validāciju;

39.2. atsevišķu izstrādes laikā ražotu sēriju pārbaužu rezultāti.

40. Nosaka un detalizēti apraksta at­sauces (references) preparātus un at­sau­ces (references) standartus. Ja nepieciešams, izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu.

41. Sniedz aktīvās vielas iepakojuma un tās noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas.

42. Par aktīvās(-o) vielas(-u) stabilitāti:

42.1. apkopotie veikto pētījumu, izmantoto protokolu un pētījumu rezultāti;

42.2. atbilstošā formā detalizēti atspoguļoti stabilitātes pētījumu rezultāti, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju;

42.3. ir stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas). Sniedz informāciju par saistībām, kas attiecas uz stabilitāti.

4.2.3. Gatavās zāles

43. Gatavo zāļu aprakstā:

43.1. norāda to sastāvu. Informācijā ietver zāļu formas un sastāva aprakstu, norāda gatavo zāļu komponentus, to daudzumu vienībā un šo komponentu funkcijas:

43.1.1. aktīvajai(-ajām) vielai(-ām);

43.1.2. palīgvielu komponentiem neatkarīgi no to īpašībām vai lietotā daudzuma (piemēram, krāsvielām, konservantiem, palīgvielām, stabilizatoriem, biezinātājiem, emulgatoriem, aromatizētājiem un smaržvielām);

43.1.3. zāļu ārējā apvalka komponentiem, kas paredzēti pacientam norīšanai vai citādai lietošanai (piemēram, cietās kapsulas, mīkstās kapsulas, supozitoriji, apvalkotās tabletes). Minētajām ziņām pievieno attiecīgos datus par iepakojuma veidu un, ja nepieciešams, par tā aizvēršanas veidu, kā arī datus par zāļu lietošanas un ievadīšanas ierīcēm, ko piegādā kopā ar zālēm;

43.2. zāļu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu norāda, izmantojot vienkāršu terminoloģiju un norādot zāļu komponentu:

43.2.1. galveno nosaukumu attiecīgās monogrāfijas augšdaļā ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju - attiecībā uz vielām, kas ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai, ja tā nav, kādas Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā;

43.2.2. Pasaules veselības organizācijas ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu vai, ja tā nav, zinātnisko nosaukumu - attiecībā uz citām vielām. Ja vielai nav starptautiska nepatentēta nosaukuma vai zinātniskā nosaukuma, norāda, kādā veidā un no kā tās pagatavotas, kā arī citas svarīgas ziņas;

43.2.3. krāsvielai norāda starptautisko (E) numuru, kāds atbilst pārtikas piedevu sarakstā minētajai krāsvielai saskaņā ar normatīvajiem aktiem par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām;

43.3. lai norādītu gatavo zāļu aktīvās(-o) vielas(-u) kvantitatīvo sastāvu, atkarībā no attiecīgās zāļu formas precizē katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaitu (devas vienībā vai masas vienībā, vai tilpuma vienībā);

43.4. aktīvās vielas savienojumu vai atvasinājumu veidā tiek kvantitatīvi raksturotas, ņemot vērā to kopējo masu un, ja nepieciešams, aktīvās vienības vai vienību masu molekulā;

43.5. zālēm, kurās ir aktīvā viela, uz kuru pirmo reizi attiecas reģistrācijas pieprasījums jebkurā Eiropas Ekonomikas zonas valstī, aktīvās vielas kvantitatīvo novērtējumu, kas ir sāls vai hidrāts, sistemātiski izsaka ar aktīvās vienības vai vienību masu molekulā. Visām vēlāk reģistrētajām zālēm Eiropas Ekonomikas zonas valstīs to kvantitatīvo sastāvu attiecībā uz vienu un to pašu aktīvo vielu norāda vienā un tajā pašā veidā;

43.6. bioloģiskās aktivitātes vienības izmanto vielām, kurām nevar definēt molekulāro formulu. Ja Pasaules veselības organizācija ir noteikusi starptautisko bioloģiskās aktivitātes vienību, tad lieto to. Ja nav noteikta starptautiskā bioloģiskās aktivitātes vienība, tad bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielu aktivitāti, ja nepiecie­šams, izmantojot Eiropas Farmakopejas vienības.

44. Farmaceitiskā izstrāde:

44.1. sniedz informāciju par zāļu izstrādes pētījumiem, kas veikti, lai noteiktu, ka deva, sastāvs, ražošanas process, iepakojuma noslēgšanas sistēma, mikrobioloģiskās īpašības un lietošanas instrukcija atbilst paredzētajam lietojumam, kas norādīts reģistrācijas dokumentācijā;

44.2. aprakstītie pētījumi atšķiras no regulārajiem kontroles testiem, kas veikti saskaņā ar specifikācijām. Nosaka un apraksta zāļu sastāva un procesa kritiskos parametrus, kas var ietekmēt sērijas reproducējamību, zāļu darbību un zāļu kvalitāti. Ja nepieciešami papildu dati, atsaucas uz attiecīgajām 4.moduļa (ziņojumi par neklīnisko izpēti) un 5.moduļa (ziņojumi par klīnisko izpēti) nodaļām:

44.2.1. dokumentē aktīvās vielas saderību ar palīgvielām, kā arī aktīvās vielas galvenos fizikālos un ķīmiskos rādītājus, kas var ietekmēt gatavā produkta darbību vai dažādu aktīvo vielu saderību savienojumos;

44.2.2. dokumentē palīgvielu izvēli, īpaši attiecībā uz to attiecīgajām funkcijām un koncentrāciju;

44.2.3. sniedz gatavā produkta izstrādes aprakstu, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un lietošanu;

44.2.4. pamato jebkura komponenta pārā­kumu zāļu sastāvā;

44.2.5. raksturo un dokumentē parametrus, kas attiecas uz gatavā produkta darbību, ciktāl tas attiecas uz fizikālajām, ķīmiskajām un bioloģiskajām īpašībām;

44.2.6. norāda ražošanas procesa izvēli un optimizāciju, kā arī atšķirības starp ražošanas procesu(-iem), ko izmanto galvenās klīniskās sērijas ražošanā, un procesu, kuru izmanto gatavo zāļu ražošanā;

44.2.7. dokumentē iepakojuma un noslēgšanas sistēmas piemērotību gatavā produkta uzglabāšanai, pārvadāšanai un izmantošanai. Ja nepieciešams, apsver zāļu un iepakojuma iespējamo mijiedarbību;

44.2.8. nesterilo un sterilo produktu dozējuma mikrobioloģiskās īpašības atbilst Eiropas Farmakopejai, un tās dokumentē atbilstoši Eiropas Farmakopejai;

44.2.9. lai sniegtu lietderīgu informāciju par marķējumu, dokumentē gatavā produkta saderību ar šķīdinātāju(-iem) vai dozatoriem.

45. Gatavo zāļu ražošanas process:

45.1. sagatavo ražošanas metodes aprakstu, un to atbilstoši šo noteikumu 17.5.apakš­punktam pievieno zāļu reģistrācijas pieprasījumam. Apraksts sniedz pietiekamu pārskatu par izmantoto operāciju būtību. Tajā iekļauj vismaz:

45.1.1. norādi uz dažādajiem ražošanas posmiem, tai skaitā par procesa kontroli un pieņemšanas kritērijiem, lai varētu novērtēt, vai farmaceitiskās formas ražošanā lietotais process var izraisīt nevēlamas pārmaiņas komponentos;

45.1.2. ja ražošana ir nepārtraukta, - pilnī­gas ziņas par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu gatavā produkta viendabīgumu;

45.1.3. ražošanas procesa validācijai izmantoto eksperimentālo pētījumu rezultātus, ja izmanto nestandarta ražošanas metodi vai ja tiem ir izšķirīga nozīme zāļu ražošanas procesā;

45.1.4. sterilām zālēm - informāciju par izmantotajiem sterilizēšanas procesiem, kā arī aseptiskām procedūrām;

45.1.5. detalizētu informāciju par sērijas sastāvu;

45.2. norāda katra ražotāja (tai skaitā līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību;

45.3. iekļauj datus par produkta kontroles testiem, kurus var veikt ražošanas procesa starpposmā, lai nodrošinātu ražošanas procesa atbilstību. Minētajiem testiem ir svarīga nozīme, pārbaudot zāļu atbilstību formulai, ja izņēmuma kārtā reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs piedāvā pārbaudīt gatavās zāles ar analīzes metodi, kas neietver aktīvo vielu noteikšanu (vai palīgvielu komponentu pārbaudi, kam piemēro tādas pašas prasības kā aktīvajām vielām). Tas attiecas uz gadījumiem, kad gatavo zāļu kvalitātes kontrole ir atkarīga no procesa kontroles testiem ražošanas gaitā, īpaši, ja zāles tiek pilnībā raksturotas pēc to izgatavošanas metodes;

45.4. iesniedz validācijas pētījumu aprakstu, dokumentāciju un ražošanas procesa kritisko posmu noteikšanas rezultātus.

46. Palīgvielu kontrole:

46.1. uzskaita palīgvielas(-u) ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli. Apliecina, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem. Krāsvielas atbilst normatīvajos aktos par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām atļautajā pārtikas piedevu sarakstā iekļautajām krāsvielām. Tīrības kritēriji krāsvielām atbilst normatīvajos aktos par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām noteiktajiem pārtikas piedevu tīrības kritērijiem;

46.2. detalizēti izklāsta katras palīgvielas specifikācijas un pamato tās. Apraksta un pienācīgi validē analītiskās procedūras;

46.3. īpaša uzmanība ir pievērsta cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielām. Veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam attiecībā uz palīgvielām jāpierāda, ka zāles tiek ražotas saskaņā ar Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegto sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato;

46.4. jaunas palīgvielas:

46.4.1. atbilstoši aktīvās vielas izmantotajai formai sniedz detalizētu informāciju par tās palīgvielas(-u) raksturojumu, ko zālēs izmanto pirmo reizi vai ja zāļu lietošanas veids ir jauns. Sniedz informāciju par palīgvielas(-u) ražošanu un pārbaudēm, iekļaujot savstarpējas norādes uz drošuma datiem, kas iegūti neklīniskajā un klīniskajā izpētē;

46.4.2. iesniedz dokumentu ar detalizētu ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju. Šo informāciju noformē tāpat kā 3.moduļa nodaļu par aktīvo(-ajām) vielu(-ām);

46.4.3. informāciju par jaunu(-ām) palīgvielu(-ām) var iesniegt kā atsevišķu dokumentu atbilstoši iepriekš aprakstītajai formai. Ja reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs nav jaunās palīgvielas ražotājs, minēto atsevišķo dokumentu dara pieejamu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, lai to iesniegtu kompetentajai iestādei (Latvijā - Zāļu valsts aģentūrai);

46.4.4. 4.modulī sniedz papildinformāciju par toksicitātes pētījumiem ar jauno palīgvielu;

46.4.5. informāciju par klīnisko izpēti sniedz 5.modulī.

47. Gatavo zāļu kontrole:

47.1. lai varētu pārbaudīt gatavās zāles, zāļu sērijā ietilpst zāļu formas vienības, kas izgatavotas no vienāda sākotnējā materiāla daudzuma un ar ko ir veiktas vienādas ražošanas un sterilizēšanas darbības, vai, ja ražošanas process ir nepārtraukts, visas vienības ir ražotas noteiktā laikā;

47.2. ja nav attiecīga pamatojuma, gatavās produkcijas aktīvās vielas satura maksimālā pieļaujamā novirze ražošanas laikā nepārsniedz ± 5 %;

47.3. sniedz detalizētu informāciju par specifikācijām (izlaides brīdī un uzglabāšanas laikā) un pamatojumu par to izvēli, norāda analīzes metodes un to validāciju.

48. Nosaka un detalizēti apraksta atsauces preparātus un atsauces (references) standartus, kas izmantoti gatavo zāļu testēšanā, ja šī informācija nav sniegta iedaļā par aktīvo vielu.

49. Gatavo zāļu iepakojums un noslēgšanas sistēma:

49.1. sniedz iepakojuma un noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas, identificējot arī primārā iepakojuma materiālus. Specifikācijās iekļauj aprakstu un identifikāciju. Ja nepieciešams, iekļauj farmakopejā neiekļautās metodes (ar validāciju);

49.2. par nefunkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz tikai īsu aprakstu. Par funkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz papildinformāciju.

50. Gatavo zāļu stabilitāte:

50.1. apkopo veiktos pētījumus, izmantotos protokolus un pētījumu rezultātus;

50.2. atbilstošā formā detalizēti atspoguļo stabilitātes pētījumu rezultātus, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju. Ja nepieciešams, sniedz informāciju par vakcīnu kumulatīvo stabilitāti;

50.3. iesniedz stabilitātes protokolu (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības.

5. 4.modulis. Ziņojumi par neklīnisko izpēti

5.1. Forma un noformējums

51. 4.moduļa izklāsts ir šāds:

51.1. satura rādītājs;

51.2. ziņojumi par pētījumiem:

51.2.1. farmakoloģija;

51.2.2. farmakokinētika;

51.2.3. toksicitāte;

51.2.4. citi toksicitātes pētījumi;

51.3. bibliogrāfiskās atsauces.

52. Šī pielikuma 51.2.1.apakšpunktā minētajos ziņojumos par farmakoloģiju iekļauj šādu informāciju:

52.1. primārā farmakodinamika;

52.2. sekundārā farmakodinamika;

52.3. drošuma farmakoloģija;

52.4. farmakodinamiskā mijiedarbība.

53. Šī pielikuma 51.2.2.apakšpunktā minētajos ziņojumos par farmakokinētiku iekļauj šādu informāciju:

53.1. analīzes metodes un validācijas ziņojumi;

53.2. absorbcija;

53.3. izplatīšanās;

53.4. vielmaiņa;

53.5. izvadīšana no organisma;

53.6. farmakokinētiskā mijiedarbība (neklīniskā izpēte);

53.7. citi farmakokinētiskie pētījumi.

54. Šī pielikuma 51.2.3.apakšpunktā minētajos ziņojumos par toksicitāti iekļauj šādu informāciju:

54.1. vienas devas toksicitāte;

54.2. atkārtotas devas toksicitāte;

54.3. genotoksicitāte:

54.3.1. in vitro;

54.3.2. in vivo (iekļaujot toksikokinētikas novērtējumus);

54.4. kancerogenitāte:

54.4.1. ilglaicīgi pētījumi;

54.4.2. īslaicīgi vai vidēji ilgi pētījumi;

54.4.3. citi pētījumi;

54.5. reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:

54.5.1. auglība un agrīnā embrionālā attīstība;

54.5.2. embrija (augļa) attīstība;

54.5.3. prenatālā un postnatālā attīstība;

54.5.4. pētījumi, kuros zāļu devu dod pēcnācējiem (dzīvnieku mazuļiem) un/vai tos papildus novērtē;

54.6. vietējā panesamība.

55. Šī pielikuma 51.2.4.apakšpunktā minētajos ziņojumos par citiem toksicitātes pētījumiem iekļauj šādu informāciju:

55.1. antigenitāte;

55.2. imūntoksicitāte;

55.3. mehānismu izpēte;

55.4. atkarība;

55.5. vielmaiņas produkti;

55.6. piemaisījumi;

55.7. pārējie.

5.2. Satura pamatprincipi un pamatprasības

56. Īpašu uzmanību pievērš tam, lai būtu ievēroti šādi nosacījumi:

56.1. farmakoloģiskie un toksikoloģiskie testi:

56.1.1. zāļu potenciālā toksicitāte un bīstamā vai nevēlamā toksiskā iedarbība, kas var rasties, cilvēkiem tās lietojot saskaņā ar ieteikumiem. To novērtē saistībā ar attiecīgo patoloģisko stāvokli;

56.1.2. zāļu farmakoloģiskās īpašības kvalitatīvā un kvantitatīvā saistībā ar ieteikto lietojumu. Rezultāti ir ticami un vispārēji piemērojami. Ja iespējams, eksperimenta metodes izstrādāšanā un rezultātu novērtēšanā lieto matemātikas un statistikas metodes;

56.1.3. papildus sniedz informāciju par produkta terapeitisko un toksikoloģisko potenciālu;

56.2. 4.moduļa prasības var pielāgot atsevišķām bioloģiskām zālēm (piemēram, imunoloģiskām zālēm un no cilvēka asins vai plazmas iegūtām zālēm), tādēļ pieprasījuma iesniedzējs pamato izdarīto testu programmu. Izstrādājot testu programmu, ņem vērā šādas prasības:

56.2.1. plāno testus, kam vajadzīga produkta atkārtota lietošana, ņemot vērā antivielu iespējamo indukciju un mijiedarbību;

56.2.2. paredz reproduktīvo funkciju, embrija, kā arī augļa un perinatālās toksicitātes, mutagēnā potenciāla un kancerogēnā potenciāla pārbaudi. Ja par iemeslu uzskata citus komponentus, kas nav aktīvā(-ās) viela(-as), šo vielu izņemšanas validācija var aizstāt izpēti;

56.3. parāda pirmo reizi farmācijā lietotas palīgvielas toksikoloģiju un farmakokinētiku;

56.4. ja uzglabāšanas laikā iespējama ievērojama zāļu sadalīšanās, novērtē sadalīšanās produktu toksikoloģiju.

57. Dati par farmakoloģiju:

57.1. farmakoloģijas pētījumā izmantotas divas atšķirīgas pieejas:

57.1.1. pienācīgi izpētītas un aprakstītas ar iecerēto terapeitisko lietošanu saistītās darbības. Ja iespējams, izmantotas atzītas un validētas metodikas noteikšanai in vivo un in vitro. Jaunas eksperimentālas metodes ir aprakstītas detalizēti, lai tās varētu atkārtoti izmantot. Rezultātus izsaka kvantitatīvi (izmantojot, piemēram, devas un iedarbības līknes, laika un iedarbības līknes). Ja iespējams, tos salīdzina ar datiem, kas attiecas uz vielu vai vielām, kuru terapeitiskā iedarbība ir līdzīga;

57.1.2. pēta vielas iespējamo nevēlamo farmakodinamisko iedarbību uz fizioloģiskajām funkcijām. Šos pētījumus veic ar paredzēto un lielāku terapeitiskās devas iedarbību. Eksperimentālās metodes, ja vien tās nav standarta procedūras, ir raksturotas tik detalizēti, lai tās varētu atkārtoti izmantot, un pētnieks tās ir validējis. Pēta reakciju iespējamās pārmaiņas, kas varētu rasties, vielu atkārtoti lietojot;

57.2. farmakoloģisko priekšnosacījumu vai terapeitiskās iedarbības indikāciju dēļ var būt nepieciešami steidzami aktīvo vielu kombināciju testi attiecībā uz zāļu farmakodinamisko mijiedarbību:

57.2.1. farmakodinamikas pētījums parāda mijiedarbības, kuru dēļ kombināciju ir vērts izmantot ārstēšanā;

57.2.2. ja kombinācijas zinātnisko pamatojumu meklē terapeitisko eksperimentu ceļā, izpētē nosaka, vai sagaidāmo kombinācijas iedarbību var parādīt ar dzīvniekiem un kāds ir tās nozīmīgums.

58. Dati par farmakokinētiku:

58.1. farmakokinētika nozīmē aktīvās vielas un tās vielmaiņas produktu darbības organismā pētīšanu un attiecas uz šo vielu absorbcijas, izplatīšanās, vielmaiņas (biotransformācijas) un izdalīšanas pētījumiem;

58.2. šī pielikuma 58.1.apakšpunktā minētā izpēte var tikt veikta galvenokārt ar fizikālām, ķīmiskām vai, iespējams, bioloģiskām metodēm, kā arī novērojot pašas vielas faktisko farmakodinamisko darbību;

58.3. informācija par izplatīšanos un elimināciju (biotransformāciju un ekskrēciju) ir nepieciešama, ja minētie dati ir obligāti nepieciešami, lai noteiktu devas cilvēkiem, kā arī attiecībā uz ķīmijterapeitiskām vielām (piemēram, antibiotikas) un vielām, kuru lietojums atkarīgs no to nefarmakodinamiskās iedarbības (piemēram, vairāki diagnostikas līdzekļi);

58.4. var būt veikti arī in vitro pētījumi, salīdzinājumam ar dzīvnieku materiālu izmantojot cilvēku materiālu (saistīšanās ar olbaltumvielām, vielmaiņa, zāļu mijiedarbība);

58.5. nepieciešami farmakoloģiski aktīvo vielu farmakokinētiskās izpētes dati. Veidojot jaunas kombinācijas no zināmām vielām, kas ir pētītas saskaņā ar šiem noteikumiem, farmakokinētiskos pētījumus drīkst neveikt, ja toksicitātes testi un terapeitiskie eksperimenti pamato, ka tie nav nepieciešami;

58.6. farmakokinētisko pētījumu programma ir plānota tā, lai varētu salīdzināt datus par dzīvniekiem un cilvēkiem un tos attiecīgi ekstrapolēt.

59. Dati par toksicitāti:

59.1. vienas devas toksicitātes testu veic saskaņā ar attiecīgajiem Eiropas Zāļu aģentūras publicētajiem dokumentiem. Vienas devas toksicitāte nozīmē tādu toksisko reakciju, ko var izraisīt zālēs ietilpstošās aktīvās vielas vai vielu vienreizēja lietošana tādās proporcijās un tādā fizikālķīmiskajā stāvoklī, kādā tās faktiski sastopamas zālēs;

59.2. atkārtotas devas toksicitātes testi:

59.2.1. paredzēti tādu fizioloģisku un/vai anatomiski patoloģisku izmaiņu atklāšanai, ko rada pārbaudāmās aktīvās vielas vai aktīvo vielu kombinācijas atkārtota lietošana, kā arī lai noteiktu, kā šīs izmaiņas ir saistītas ar devām;

59.2.2. vēlams veikt divus testus - īslaicīgu, kas ilgst divas līdz četras nedēļas, un ilglaicīgu, kura ilgums ir atkarīgs no klīniskās izmantošanas nosacījumiem. Testā apraksta iespējamo kaitīgo ietekmi, kam klīniskajos pētījumos jāpievērš uzmanība. Testa ilgums ir noteikts attiecīgajās Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;

59.3. genotoksicitāte: mutagēnā un klastogēnā potenciāla izpētes mērķis ir atklāt izmaiņas, kādas viela var izraisīt indivīdu vai šūnu ģenētiskajā materiālā. Mutagēnas vielas var apdraudēt veselību, jo mutagēna iedarbība rada risku, kas ierosina cilmes šūnu līnijas mutāciju ar iespējamiem pārmantotiem traucējumiem, kā arī somatisku mutāciju risku (arī tādu, kas izraisa vēzi). Visām jaunajām vielām minētie pētījumi ir obligāti;

59.4. attiecībā uz kancerogenitāti parasti ir nepieciešami testi, kas atklāj kancerogēnu iedarbību. Pētījumus:

59.4.1. veic ar visām zālēm, kuras pacientam klīniski jālieto ilgāku laiku (nepārtraukti vai atkārtoti ik pa laikam);

59.4.2. ieteicams veikt ar zālēm, ja to iedarbība var būt kancerogēna (piemēram, preparātiem no tās pašas klases vai ar līdzīgu struktūru) vai ja kancerogenitāte pierādīta atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;

59.4.3. neveic ar nepārprotami genotoksiskiem savienojumiem, jo tos uzskata par starpsugu kancerogēniem, kas apdraud cilvēkus. Ja šādas zāles ir paredzēts lietot cilvēkiem pastāvīgi, var būt nepieciešams veikt ilglaicīgu pētījumu, lai noteiktu agrīno tumorogēno iedarbību;

59.5. reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:

59.5.1. ar attiecīgiem testiem ir pētīta iespējamā vīriešu un sieviešu reproduktīvās funkcijas pasliktināšanās, kā arī kaitīgā ietekme uz pēcnācējiem;

59.5.2. testos ietilpst pētījumi par iedarbību uz pieaugušu vīriešu un sieviešu reproduktīvo funkciju, toksiskās un teratogēnās iedarbības pētījumi visās cilvēka attīstības stadijās no ieņemšanas līdz dzimumgatavībai, kā arī pētījumi par attiecīgo zāļu latento iedarbību, ja sieviete tās lieto grūtniecības laikā;

59.5.3. ja šos testus neveic, to pienācīgi pamato;

59.5.4. atkarībā no zāļu lietošanas indikācijām var būt nepieciešami papildu pētījumi, piemēram, par bērnu attīstību, ja zāles lietos arī bērni;

59.5.5. embrija, kā arī augļa toksicitātes pētījumi parasti ir veikti divām zīdītāju sugām, no tām viena nav grauzēju suga. Vismaz vienai sugai veikti perinatālie un postnatālie pētījumi. Ja zināms, ka zāļu izraisītais metabolisms konkrētai sugai ir līdzīgs cilvēka metabolismam, vēlams izvēlēties šo sugu. Vēlams arī, lai viena suga būtu tā pati, kas izmantota atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;

59.5.6. plānojot pētījumu, ir ņemta vērā uzkrātā zinātniskā pieredze laikā, kad ir iesniegts reģistrācijas pieprasījums;

59.6. vietējās panesamības mērķis ir noteikt, vai tās ķermeņa vietas, kas var saskarties ar zālēm, tās lietojot klīniski, panes zāles (gan aktīvās vielas, gan palīgvielas). Testu stratēģija ir tāda, ka jebkuru zāļu lietošanas mehānisko iedarbību vai fizikālķīmisko darbību nodala no toksiskās vai farmakodinamiskās iedarbības. Vietējās panesamības pētījumus veic ar preparātu, ko izstrādā lietošanai cilvēkiem, kontroles grupas(-u) ārstēšanā izmantojot saistvielas, kā arī palīgvielas. Ja nepieciešams, izmanto pozitīvas kontroles (references) vielas. Vietējās panesamības plāns (sugu izvēle, ilgums, lietošanas biežums un veids, devas) ir atkarīgs no pētāmās problēmas un klīniskās lietošanas paredzētajiem apstākļiem. Ja nepieciešams, novērš lokālus bojājumus. Pētījumus ar dzīvniekiem var aizstāt ar validētiem in vitro testiem, ja testu rezultātu kvalitāte un drošuma novērtējuma lietderīgums ir salīdzināmi. Ķīmiskajām vielām, ko aplicē lokāli (piemēram, dermāli, rektāli, vagināli), novērtē iespējamo jutīgumu veicinošo faktoru vismaz pēc vienas no pašlaik pieejamajām testu sistēmām (jūrascūciņām vai lokāli limfmezglos).

6. 5.modulis. Ziņojumi par klīnisko izpēti

6.1. Forma un noformējums

60. 5.moduļa izklāsts ir šāds:

60.1. klīnisko pētījumu ziņojumu satura rādītājs;

60.2. visu klīnisko pētījumu uzskaitījums tabulā;

60.3. ziņojumi par klīnisko izpēti:

60.3.1. biofarmaceitiskajiem pētījumiem;

60.3.2. farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomate­riālus;

60.3.3. cilvēka farmakokinētikas pētījumiem;

60.3.4. cilvēka farmakodinamikas pētījumiem;

60.3.5. efektivitātes un drošuma pētījumiem;

60.3.6. pieredzei pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas;

60.4. bibliogrāfiskās atsauces.

61. Šī pielikuma 60.3.1.apakšpunktā minētie ziņojumi par biofarmacei­tiskajiem pētījumiem ir:

61.1. ziņojumi par biopieejamības pētījumiem;

61.2. ziņojumi par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem (salīdzinošie ziņojumi);

61.3. ziņojumi par in vivo-in vitro atbilstības pētījumiem;

61.4. ziņojumi par bioanalīzes un analīzes metodēm.

62. Šī pielikuma 60.3.2.apakšpunktā minētie ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus, ir:

62.1. ziņojumi par pētījumiem, kas attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām;

62.2. ziņojumi par aknu vielmaiņas un mijiedarbības pētījumiem;

62.3. ziņojumi par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.

63. Šī pielikuma 60.3.3.apakšpunktā minētie ziņojumi par farmako­kinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus, ir:

63.1. vesela subjekta farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījuma ziņojums;

63.2. pacienta farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījuma ziņojums;

63.3. iekšējo faktoru farmakokinētikas pētījuma ziņojums;

63.4. ārējo faktoru farmakokinētikas pētījuma ziņojums;

63.5. populācijas farmakokinētikas pētījuma ziņojums.

64. Šī pielikuma 60.3.4.apakšpunktā minētie ziņojumi par cilvēka farmakodinamikas pētījumiem ir:

64.1. vesela subjekta farmakodinamikas un farmakokinētikas-farmako­dinamikas pētījuma ziņojumi;

64.2. pacienta farmakodinamikas un farmakokinētikas-farmakodinamikas pētījuma ziņojumi.

65. Šī pielikuma 60.3.5.apakšpunktā minētie ziņojumi par efektivitātes un drošuma pētījumiem iekļauj šādus datus:

65.1. kontrolēta klīniskā izpēte par indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums;

65.2. nekontrolēti klīniskie pētījumi;

65.3. vairāk nekā viena pētījuma datu analīze, iekļaujot visas oficiālās integrētās analīzes, metaanalīzes un laipošanas analīzes;

65.4. citi pētījumi.

6.2. Satura pamatprincipi un pamatprasības

66. Īpašu uzmanību pievērš tam, lai būtu ievēroti šādi nosacījumi:

66.1. sniegtie klīniskie dati būtu pietiekami, lai sniegtu pamatotu un zinātniski derīgu atzinumu par to, vai zāles atbilst kritērijiem, kuri reglamentē reģistrācijas piešķiršanu. Sniegti visi klīniskās izpētes rezultāti - gan zālēm labvēlīgie, gan nelabvēlīgie;

66.2. pirms klīniskās izpētes būtu veikti farmakoloģiskie un toksiko­loģiskie testi ar dzīvniekiem saskaņā ar šī pielikuma 4.moduļa prasībām. Pētnieks iepazīstas ar farmakoloģisko un toksikoloģisko pētījumu secinājumiem. Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz viņam vismaz pētnieka brošūru, kurā ir visa būtiskā informācija, kas zināma pirms klīniskās izpētes uzsākšanas (ķīmiskie, farmaceitiskie un bioloģiskie dati, toksikoloģiskie, farmakokinētiskie un farmakodinamiskie dati par dzīvniekiem un iepriekšējās klīniskās izpētes dati, kā arī atbilstoši dati, kas pamato paredzētās izpētes raksturu, mērogu un ilgumu). Pēc pieprasījuma sniedz pilnīgus farmakoloģiskos un toksikoloģiskos ziņojumus. Cilvēku un dzīvnieku izcelsmes materiāliem izmanto visus iespējamos līdzekļus, lai nodrošinātu aizsardzību pret infekcijas izraisītāju pārnešanu pirms izpētes sākuma;

66.3. attiecībā uz klīniskās izpētes dokumentāciju būtu nodrošināta šādu prasību izpilde:

66.3.1. zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) ir nodrošinājis, ka svarīgus klīniskās izpētes dokumentus (tai skaitā datu reģistrācijas veidlapas), kas nav medicīniskā dokumentācija, datu īpašnieks uzglabātu:

66.3.1.1. vismaz 15 gadus pēc izpētes pabeigšanas vai pārtraukšanas;

66.3.1.2. vismaz divus gadus pēc pēdējās reģistrācijas piešķiršanas Eiropas Ekonomikas zonas valstīs, ja tajās vairs nav izskatāmu vai plānotu reģistrācijas pieprasījumu;

66.3.1.3. vismaz divus gadus pēc pētāmā preparāta klīniskās izstrādes oficiālas pārtraukšanas;

66.3.2. medicīnisko dokumentāciju uzglabā saskaņā ar piemērojamajiem tiesību aktiem un normatīvajiem aktiem tik ilgi, cik to ļauj ārstniecības iestāde, tai skaitā ārsta prakse;

66.3.3. dokumentus var uzglabāt arī ilgāk, ja tas noteikts normatīvajos aktos vai bijusi vienošanās ar sponsoru. Sponsora pienākums ir informēt slimnīcu, iestādi vai praksi, ja dokumenti vairs nav jāglabā;

66.3.4. sponsors vai cits datu īpašnieks uzglabā dokumentāciju, kas attiecas uz izpēti, kamēr zāles ir atļautas, un kas ietver:

66.3.4.1. protokolu, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķis, statistiskā koncepcija, metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī detalizēta informācija par pētāmajām zālēm, lietotajām references zālēm un placebo;

66.3.4.2. darbības standartprocedūras;

66.3.4.3. visus rakstiskos atzinumus par protokolu un procedūrām;

66.3.4.4. pētnieka brošūru;

66.3.4.5. datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu;

66.3.4.6. nobeiguma ziņojumu;

66.3.4.7. audita sertifikātu(-us), ja tāds(-i) ir, ko izsniegusi attiecīgās Eiropas Ekonomikas zonas dalībvalsts kompetentā institūcija, kura veic auditu;

66.3.5. zāļu reģistrācijas īpašnieks ir veicis papildu pasākumus, lai arhivētu pētījumu dokumentāciju saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu klīnisko izpēti;

66.3.6. datu īpašnieka maiņa ir dokumentēta;

66.3.7. visi dati un dokumenti ir pieejami, ja to pieprasa attiecīgās iestādes;

66.4. katras klīniskās izpētes datos ir pietiekama informācija, lai varētu veikt objektīvu novērtējumu, kurā iekļauts:

66.4.1. protokols, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķi un statistiskā koncepcija un metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī detalizēta informācija par pētāmajām zālēm;

66.4.2. audita sertifikāts(-i), ja tāds(-i) ir, ko izsniegusi attiecīgās Eiropas Ekonomikas zonas dalībvalsts kompetentā institūcija, kura veic auditu;

66.4.3. pētnieku saraksts, kurā norādīts katra pētnieka vārds, uzvārds, adrese, amats, kvalifikācija, klīniskie pienākumi un izpētes vieta. Pētnieki apkopo informāciju par katru pacientu atsevišķi, iekļaujot datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu;

66.4.4. nobeiguma ziņojumu paraksta pētnieks. Ja izpēte ir veikta vairākās vietās, to paraksta visi pētnieki vai atbildīgais pētnieks, vai koordinators;

66.5. klīniskās izpētes dati būtu nosūtīti Zāļu valsts aģentūrai. Pēc vienošanās ar Zāļu valsts aģentūru reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var neiesniegt daļu šīs informācijas, bet ja Zāļu valsts aģentūra pieprasa, nekavējoties iesniedz pilnīgu dokumentāciju. Secinājumos par izpētē iegūtajiem pierādījumiem pētnieks izsaka atzinumu par zāļu drošumu, ja tās lieto pareizi, to panesamību, efektivitāti un visu lietderīgo informāciju, kas attiecas uz indikācijām un kontrindikācijām, devām un vidējo ārstēšanas ilgumu, kā arī par īpašiem piesardzības pasākumiem, kas veicami ārstēšanas laikā, un par pārdozēšanas klīniskajiem simptomiem. Ja izpēte ir veikta vairākās vietās, atbildīgais pētnieks (koordinators), ziņojot par izpētes rezultātiem, secinājumos izsaka atzinumu par pētāmā preparāta drošumu un efektivitāti visu izpētes centru vārdā;

66.6. klīniskie novērojumi būtu apkopoti. Par katru izpēti norāda:

66.6.1. ārstēto subjektu skaitu un dzimumu;

66.6.2. pētāmo pacientu grupu atlasi, sadalījumu pēc vecuma un salīdzinošos testus;

66.6.3. to pacientu skaitu, kuriem pirms laika atteikta dalība izpētē, un šāda atteikuma iemeslus;

66.6.4. ja kontrolētā izpēte veikta saskaņā ar minētajiem nosacījumiem, norāda, vai kontroles grupa:

66.6.4.1. nav ārstēta;

66.6.4.2. ir saņēmusi placebo;

66.6.4.3. ir saņēmusi citas zāles, kuru iedarbība ir zināma;

66.6.4.4. ir ārstēta citādi (nevis ar zālēm);

66.6.5. novēroto blakusparādību (blakņu) biežumu;

66.6.6. informāciju par palielināta riska grupas pacientiem (piemēram, veciem ļaudīm, bērniem, sievietēm grūtniecības vai menstruāciju laikā) vai pacientiem, kuriem fizioloģiskā vai patoloģiskā stāvokļa dēļ nepieciešama īpaša uzmanība;

66.6.7. efektivitātes parametrus vai novērtēšanas kritērijus un rezultātus (izsaka ar minētajiem parametriem);

66.6.8. rezultātu statistisko novērtējumu, ja tas paredzēts izpētes plānā, un ar to saistītos mainīgos faktorus;

66.7. pētnieks sniedz novērojumus par:

66.7.1. pieraduma vai atkarības pazīmēm vai grūtībām, ko sagādā zāļu lietošanas pārtraukšana pacientiem;

66.7.2. jebkuru mijiedarbību ar citām zālēm, kuras lieto vienlaikus;

66.7.3. kritērijiem, kas nosaka atteikumu atsevišķiem pacientiem no dalības izpētē;

66.7.4. nāves gadījumiem izpētes laikā vai turpmākās uzraudzības laikā;

66.8. dati, kas attiecas uz zāļu jaunu kombināciju, ir identiski datiem, kurus sniedz par jaunām zālēm, un tos pamato ar kombinācijas drošumu un efektivitāti;

66.9. ja datu nav vai tie ir daļēji, to izskaidro. Ja izpētes gaitā iegūst negaidītus rezultātus, veic un pārskata papildu pirms­klīniskos, toksikoloģiskos un farmakoloģiskos pētījumus;

66.10. ja zāles paredzētas ilgstošai lietošanai, sniedz datus par visām farmakoloģiskās iedarbības pārmaiņām pēc atkārtotas lietošanas, kā arī par devas noteikšanu ilgstošai lietošanai.

67. Par biofarmaceitiskajiem pētījumiem iesniedz ziņojumus par biopieejamības pētījumiem, salīdzinošus ziņojumus par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem, ziņojumus par in vitro un in vivo atbilstības pētījumiem, kā arī par bioanalīzes un analīzes metodēm. Biopieejamību novērtē, ja ir jāpierāda zāļu bioekvivalence.

68. Par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālu (cilvēka izcelsmes olbaltumvielas, šūnas, audi un saistītie materiāli, ko izmanto in vivo vai ex vivo, lai novērtētu zāļu farmakokinētiskās īpašības), ziņojumus sniedz, ja pētījumi attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, par aknu vielmaiņas un aktīvās vielas mijiedarbības pētījumiem un par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.

69. Ziņojumos par cilvēku farmakokinētikas pētījumiem:

69.1. apraksta šādus farmakokinētikas rādītājus:

69.1.1. absorbciju (ātrums un pakāpe);

69.1.2. izplatīšanos;

69.1.3. vielmaiņu;

69.1.4. izdalīšanos;

69.2. apraksta klīniski nozīmīgas pazīmes (tai skaitā kinētisko datu saistību ar devām), īpaši riska grupas pacientiem, un atšķirības starp pirmsklīniskajos pētījumos izmantotajiem cilvēkiem un dzīvnieku sugām;

69.3. attiecībā uz farmakokinētikas pētījumiem populācijas farma­kokinētikas analīzē, kuras pamatā ir reta atlase, un klīniskajā izpētē var iekļaut jautājumus par to, kā iekšējie un ārējie faktori ietekmē devas un farmako­kinētikas attiecību. Sniedz:

69.3.1. ziņojumus par farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījumiem veseliem cilvēkiem un pacientiem;

69.3.2. ziņojumus par farmakokinētikas pētījumiem, lai novērtētu iekšējo un ārējo faktoru iedarbību;

69.3.3. ziņojumus par populācijas farmakokinētikas pētījumiem;

69.4. ja zāles paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas;

69.5. pētīta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakokinētiskā mijiedarbība.

70. Ziņojumos par cilvēku farmakodinamikas pētījumiem:

70.1. parāda farmakodinamisko darbību saistībā ar efektivitāti, ieskaitot devas un reakcijas attiecību, kā arī tās izmaiņas laikā, devas un lietošanas nosacījumu pamatojumu un, ja iespējams, darbības veidu. Apraksta farmako­dinamisko darbību, kas nav saistīta ar efektivitāti. Ņem vērā, ka, lai pamatotu secinājumus par jebkuru konkrēto potenciālo terapeitisko iedarbību, nepietiek parādīt farmakodinamisko iedarbību uz cilvēkiem;

70.2. ja zāles parasti paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas. Pēta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakodinamisko mijiedarbību.

71. Ziņojumi par efektivitātes un drošuma pētījumiem:

71.1. ir par kontrolētu klīnisko izpēti attiecībā uz indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums:

71.1.1. klīniskā izpēte ir veikta kā kontrolēta klīniska izpēte. Ja iespējams, izmanto nejaušības metodi, attiecīgi salīdzinot ar placebo un ar apstiprinātajām zālēm, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība. Visus citus plānus pamato. Kontroles grupu ārstēšana ir atšķirīga un atkarīga arī no ētiskiem apsvērumiem un terapijas nozares. Dažos gadījumos jauno zāļu efektivitāti var salīdzināt nevis ar placebo iedarbību, bet ar tādu apstiprināto zāļu efektivitāti, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība:

71.1.1.1. ciktāl iespējams, īpaši izpētē, kur zāļu iedarbību nevar objektīvi izmērīt, attiecīgi rīkojas, lai nepieļautu neobjektivitāti, - izmantota ir arī nejaušības metode un aklā metode;

71.1.1.2. izpētes protokolā ir ietverts izmantojamo statistikas metožu detalizēts apraksts, pacientu skaits un viņu iesaistīšanas iemesli (tai skaitā aprēķini par izpētes apjomu), nozīmīgums un statistiskās vienības apraksts. Pasākumus, kurus veic, lai nepieļautu neobjektivitāti (īpaši nejaušības metodi), dokumentē. Ja izpētē iesaistīti daudzi subjekti, nedrīkst uzskatīt, ka tas var aizstāt kontrolētu izpēti;

71.1.2. datus par drošumu izskata, īpašu uzmanību pievēršot gadījumiem, kuru dēļ mainīta deva vai bijis nepieciešams vienlaikus lietot citas zāles, novēroti nopietni nevēlami notikumi, pacientam ir atteikta dalība pētījumā vai viņš ir miris. Norāda visus palielināta riska grupas pacientus vai pacientu grupas, īpašu uzmanību pievēršot potenciāli mazāk aizsargātiem pacientiem, kuru skaits var būt neliels (piemēram, bērni, grūtnieces, veci cilvēki ar vāju veselību, cilvēki, kuriem ir izteikti vielmaiņas vai ekskrēcijas traucējumi). Apraksta drošuma novērtējuma saistību ar zāļu iespējamo lietošanu;

71.2. iesniedz ziņojumus par tādu nekontrolētas klīniskās izpētes datu analīzi, kuri attiecas uz vairāk nekā vienu pētījumu, un citus ziņojumus par klīnisko izpēti.

72. Ja zāles ir reģistrētas trešajās valstīs, ziņojumos par pieredzi pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas sniedz informāciju par blakusparādībām, kas novērotas, lietojot zāles ar tādu(-ām) pašu(-ām) aktīvo(-ām) vielu(-ām), un, ja iespējams, sniedz datus par lietojuma apmēriem minētajās valstīs.

73. Datu reģistrācijas veidlapas un sarakstus ar atsevišķu pacientu datiem sniedz tādā pašā kārtībā kā klīnisko pētījumu ziņojumus (indeksējot pēc pētījumiem). Tos iesniedz saskaņā ar attiecīgajām Eiropas Zāļu aģentūras publicētajām pamatnostādnēm.

Veselības ministra vietā - kultūras ministre H.Demakova

4.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Īpašās reģistrācijas dokumentācijas prasības zāļu reģistrācijas iesniegumiem

(Pielikums grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

I. Vispārīgais jautājums

1. Šajā pielikumā noteiktas īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai:

1.1. medicīnā plaši lietotām zālēm;

1.2. pēc būtības līdzīgām zālēm;

1.3. īpašiem gadījumiem, ja ir nepieciešami papildu dati;

1.4. līdzīgām bioloģiskas izcelsmes zālēm;

1.5. fiksētām kombinācijām;

1.6. jauktiem reģistrācijas iesniegumiem.

II. Medicīnā plaši lietotas zāles

2. Reģistrācijas dokumentācijas prasības medicīnā plaši lietotām zālēm:

2.1. šo noteikumu 3.pielikumā:

2.1.1. 1., 2. un 3.modulis - iekļauts;

2.1.2. 4. un 5.modulī iekļauti detalizēti izstrādāti neklīniskie un klīniskie rādītāji un norādīta zinātniskā bibliogrāfija;

2.2. zāļu plašo lietošanu medicīnā apliecina sniegtie pierādījumi:

2.2.1. faktori, kas jāņem vērā, lai pierādītu zāļu komponentu plašo lietošanu medicīnā:

2.2.1.1. laiks, cik ilgi viela ir lietota;

2.2.1.2. vielas lietošanas kvantitatīvie aspekti;

2.2.1.3. zinātniskā ieinteresētība vielas lietošanā (atspoguļota zinātniskajā literatūrā);

2.2.1.4. zinātnisko novērtējumu saskanība;

2.2.2. laiks, kas pierāda zāļu komponentu plašo lietošanu medicīnā (atšķirīgu vielu plašās lietošanas pierādīšanai nepieciešami atšķirīgi laikposmi), nedrīkst būt mazāks par 10 gadiem, sākot ar pirmo sistemātisko un dokumentēto liecību par minētās vielas kā zāļu lietošanu Eiropas Ekonomikas zonas valstīs;

2.2.3. visi drošuma un efektivitātes novērtējuma aspekti un ietvertie attiecīgās literatūras pārskati vai atsauces uz tiem:

2.2.3.1. ņemot vērā pētījumus pirms izplatīšanas uzsākšanas un pēc tās, epidemioloģiskajiem pētījumiem (īpaši salīdzinošajiem pētījumiem) veltīto zinātnisko literatūru. Iesniedz visu dokumentāciju (gan zālēm labvēlīgo, gan nelabvēlīgo);

2.2.3.2. īpaši precizē, ka derīgs preparāta drošuma un efektivitātes apliecinājums var būt ne tikai testu un izpētes dati, bet arī bibliogrāfiskas atsauces uz citiem pierādījumu avotiem (piemēram, pētījumi pēc izplatīšanas uzsākšanas, epidemioloģiskie pētījumi), ja reģistrācijas iesniegumā šo informācijas avotu izmantošana ir pietiekami pamatota;

2.2.4. iztrūkstošā informācija un pamatojums, kāpēc drošuma un efektivitātes pakāpi var uzskatīt par pieņemamu arī dažu pētījumu iztrūkuma gadījumā;

2.2.5. neklīniskās un klīniskās izpētes pārskatos paskaidrotā datu nozīme, kas attiecas uz citu, no izplatīšanai paredzētā produkta atšķirīgu, produktu. Novērtē, vai pētāmās zāles var uzskatīt par līdzīgām tām, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums, kaut arī starp abām pastāv zināmas atšķirības;

2.2.6. pieredze, kas iegūta pēc citu, tos pašus komponentus saturošu, zāļu izplatīšanas uzsākšanas, tāpēc reģistrācijas iesniedzēji īpaši izskata šos jautājumus.

III. Pēc būtības līdzīgas zāles

3. Reģistrācijas dokumentācijas prasības būtībā līdzīgām zālēm (ģenēriskās zāles):

3.1. ja reģistrācijas pieprasījums ir pamatots (šo noteikumu III nodaļa), tajā iekļauj šo noteikumu 3.pielikuma 1., 2. un 3.modulī aprakstītos datus, ja oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieks ir piekritis tam, ka reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs izmanto savstarpējas norādes uz oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieka iesniegto 4. un 5.moduļa saturu;

3.2. iekļauj dokumentus, kas apliecina biopieejamību un bioekvivalenci salīdzinājumā ar oriģinālajām zālēm, ja oriģinālās zāles nav bioloģiskas izcelsmes zāles;

3.3. neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos galveno uzmanību pievērš šādiem elementiem:

3.3.1. pamatojumam, kādēļ tiek pieprasīta būtiska līdzība;

3.3.2. kopsavilkumam par piemaisījumiem, kas atrodami tās (to) aktīvās(-o) vielas(-u), kā arī gatavo zāļu sērijās (ja nepieciešams, sadalīšanās produkti, kas rodas glabāšanas laikā), kuras iecerēts izmantot izplatīšanai paredzētā produktā, un šo piemaisījumu novērtējumam;

3.3.3. bioekvivalences pētījumu novērtējumam vai pamatojumam, lai neveiktu pētījumus, ņemot vērā pamatnostādnes par biopieejamības un bioekvivalences izpēti;

3.3.4. atjaunotai publicētai literatūrai, kas attiecas uz vielu un konkrēto reģistrācijas iesniegumu. Šādā nolūkā var anotēt rakstus no profesionālajiem žurnāliem;

3.3.5. zāļu aprakstā jebkuru apgalvojumu, kas nav zināms vai ko nevar secināt no zāļu raksturīgajām pazīmēm vai to terapeitiskās grupas, aplūko neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos un pamato ar literatūras publikācijām, kā arī papildu pētījumiem;

3.3.6. ja reģistrācijas iesniegums attiecas uz ļoti lielu līdzību, ir sniegti papildu dati, lai pierādītu dažādu atļautās aktīvās vielas sāļu, esteru vai atvasinājumu drošuma un efektivitātes īpašību līdzvērtīgumu.

IV. Īpaši gadījumi, kad nepieciešami papildu dati

4. Īpaši gadījumi, kad nepieciešami papildu dati par reģistrācijas doku­mentāciju, ir šādi:

4.1. būtībā līdzīgu zāļu aktīvā viela satur vienu un to pašu ārstniecisko sastāvdaļu, ko oriģinālais atļautais produkts, kas saistīts ar atšķirīgu sāls, kā arī estera kompleksu un atvasinājumu, dokumentācijā ir pierādījumi, ka sastāvdaļu farmakokinētikā, farmakodinamikā, kā arī toksicitātē nav izmaiņu, kas varētu mainīt drošuma, kā arī efektivitātes raksturojumu. Ja izmaiņas ir, šo savienojumu uzskata par jaunu aktīvo vielu;

4.2. zāles paredzētas citādai terapeitiskai lietošanai vai farmaceitiskā forma ir citāda, vai zāles paredzēts lietot citādos veidos un devās, vai zāļu devas ir atšķirīgas. Šādā gadījumā sniedz attiecīgu toksikoloģisko un farmakoloģisko testu, kā arī klīniskās izpētes rezultātus.

V. Līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles

5. Ja, izmantojot informāciju par būtībā līdzīgām zālēm, nevar pierādīt divu bioloģiskas izcelsmes zāļu līdzīgo būtību, sniedz papildu datus, īpaši toksikoloģisko un klīnisko raksturojumu.

6. Ja neatkarīgs reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs pēc datu aizsardzības perioda beigām iesniedz reģistrācijas iesniegumu šajā pielikumā noteiktajām bioloģiskas izcelsmes zālēm, par kurām ir atsauce uz oriģinālajām zālēm, kam Eiropas Ekonomikas zonas valstīs ir piešķirta zāļu reģistrācija:

6.1. informācija par šo noteikumu 3.pielikumā minēto 1., 2. un 3.moduli (farmaceitiskie, ķīmiskie un bioloģiskie dati) ir papildināta ar datiem par bioekvivalenci un biopieejamību. Papildu datu veidu un apjomu (toksikolo­ģiskajiem un citiem neklīniskajiem datiem, kā arī attiecīgas klīniskās izpētes datiem) nosaka katrā gadījumā atsevišķi;

6.2. bioloģiskas izcelsmes zāļu dažādības dēļ ir izpildīta Zāļu valsts aģentūras prasība par paredzētajiem pētījumiem (kas noteikti šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 4. un 5.modulī), ņemot vērā katru atsevišķu zāļu īpašās raksturīgās pazīmes;

6.3. ir izpildīti vispārīgie principi, ņemot vērā konkrēto bioloģiskas izcelsmes zāļu raksturīgās pazīmes, kas norādīti Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs. Ja sākotnēji reģistrētajām zālēm ir vairāk par vienu indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas iesniegums, līdzīgumu pamato vai, ja nepieciešams, pierāda atsevišķi katrai indikācijai, uz kuru attiecas reģistrācijas iesniegums.

VI. Fiksētās kombinācijas

7. Reģistrācijas iesniegumi fiksētajām kombinācijām attiecas uz tādām jaunām zālēm, kas sastāv no vismaz divām aktīvajām vielām, kuru kombinācija iepriekš nav bijusi reģistrēta kā zāles ar nemainīgu sastāvu:

7.1. informācija ir atbilstoša šo noteikumu 3.pielikumā minētajam 1., 2., 3., 4. un 5.modulim;

7.2. ja nepieciešams, sniedz informāciju par ražošanas vietu un iespējamo slimības ierosinātāju drošības novērtējumu.

VII. Jauktie reģistrācijas iesniegumi

8. Jauktajiem reģistrācijas iesniegumiem:

8.1. šo noteikumu 3.pielikumā minētais 4. un 5.modulis sastāv no ziņojumiem par ierobežotu neklīnisko un klīnisko izpēti, ko veicis reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs, un no bibliogrāfiskajām norādēm;

8.2. visi pārējie moduļi atbilst šo noteikumu 3.pielikumā aprakstītajai struktūrai.

Veselības ministra vietā - kultūras ministre H.Demakova

5.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai par specifiskajām zālēm

(Pielikums grozīts ar MK 28.07.2008. noteikumiem Nr.602; MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

I. Vispārīgais jautājums

1. Šajā pielikumā noteiktas īpašās prasības šādu specifisko zāļu reģistrācijas dokumentācijai:

1.1. bioloģiskas izcelsmes zālēm (no cilvēka asinīm un plazmas iegūtās zāles un vakcīnas) - plazmas pamatlietai un vakcīnas antigēnu pamatlietai;

1.2. radiofarmaceitiskiem preparātiem;

1.3. radiofarmaceitiskiem prekursoriem (turpmāk - prekursors);

1.4. homeopātiskām zālēm;

1.5. augu izcelsmes zālēm;

1.6. zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai.

II. Radiofarmaceitiskie preparāti

2. Reģistrācijas dokumentācijā par radiofarmaceitiskiem preparātiem iekļauj šādu informāciju:

2.1. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 3.modulī (turpmāk - 3.modulis) - saskaņā ar šī pielikuma 3.punktu;

2.2. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 4.modulī (turpmāk - 4.modulis) - saskaņā ar šī pielikuma 4.punktu;

2.3. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 5.modulī (turpmāk - 5.modulis) -saskaņā ar šī pielikuma 5.punktu.

3. 3. modulī:

3.1. attiecībā uz radiofarmaceitisko komplektu, kam ražotājs pēc piegādes veic radioaktīvo iezīmēšanu, aktīvo vielu uzskata par preparāta daļu, kurai paredzēts nest vai saistīt radionuklīdu. Komplekta ražošanas metodes aprakstā iekļauj informāciju par komplekta ražošanu un informāciju par ieteicamo galīgo apstrādi, kurā iegūst radiofarmaceitisko preparātu. Radionuklīda specifikācijas, ja nepieciešams, apraksta saskaņā ar Eiropas Farmakopejas vispārīgajā vai speciālajā monogrāfijā noteikto. Apraksta visus savienojumus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā, un radioaktīvi iezīmētā savienojuma struktūru. Attiecībā uz radionuklīdiem apraksta attiecīgās kodolreakcijas. Ģeneratorā par aktīvajām vielām uzskata gan primāros, gan sekundāros radionuklīdus;

3.2. norāda radionuklīda īpašības, izotopa identitāti, iespējamos piemaisījumus, nesēju, lietošanu un konkrēto iedarbību;

3.3. izejvielās iekļauj apstarošanas mērķa materiālus;

3.4. sniedz apsvērumus par ķīmisko, kā arī radioķīmisko tīrību un tās saistību ar bioloģisko sadalījumu;

3.5. apraksta radionuklīda tīrību, radioķīmisko tīrību un īpašo aktivitāti;

3.6. radionuklīdu ģeneratoriem norāda informāciju par primāro un sekundāro radionuklīdu testiem. Attiecībā uz radionuklīdu ģeneratoru eluātiem sniedz informāciju par primāro radionuklīdu un citu radionuklīdu ģeneratora sistēmas komponentu testiem;

3.7. prasību izteikt aktīvo vielu saturu ar aktīvo vienību masu attiecina tikai uz radiofarmaceitisko preparātu iepakojumiem. Attiecībā uz radionuklīdiem radioaktivitāti izsaka bekerelos konkrētā dienā un, ja nepieciešams, laikā, norādot laika zonu. Norāda radiācijas veidu;

3.8. attiecībā uz radionuklīdu komplektiem gatavo zāļu specifikācijās iekļauj zāļu iedarbības testus pēc radioaktīvās iezīmēšanas. Iekļauj atbilstošas radioaktīvi iezīmētā savienojuma radioķīmiskās un radionuklīda tīrības pārbaudes. Identificē un nosaka visus materiālus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā;

3.9. sniedz informāciju par radionuklīdu ģeneratoru, komplektiem un radioaktīvi iezīmētu produktu stabilitāti. Dokumentē pudelītēs iepakotu radiofarmaceitisko preparātu vairāku devu stabilitāti lietošanas laikā.

4. 4.modulī toksicitātes saistīšana ar radiācijas devu ir vēlama. Diagnozē tas ir radiofarmaceitisko preparātu lietošanas rezultāts, bet terapijā tā ir vēlamā īpašība. Radiofarmaceitisko preparātu drošuma un efektivitātes novērtēšanā ir iekļauti zāļu un radiācijas dozimetrijas aspekti. Radiācijas iedarbība uz orgāniem un audiem ir norādīta dokumentos. Absorbētās radiācijas devas novērtējumu aprēķina saskaņā ar konkrētu starptautiski atzītu sistēmu atbilstoši konkrētajam lietošanas veidam.

5. 5. modulī, ja nepieciešams, sniedz klīniskās izpētes rezultātus, kas pamatoti klīniskās izpētes pārskatos.

III. Prekursori

6. Reģistrācijas dokumentācijā par radioaktīvai iezīmēšanai paredzētajiem prekursoriem galvenais mērķis ir sniegt informāciju par iespējamām vājas radioaktīvās iezīmēšanas iedarbības sekām vai in vivo radioaktīvi iezīmēta konjugāta disociāciju (par jautājumiem, kas saistīti ar iedarbību, ko pacientam rada brīvie radionuklīdi). Papildus iekļauj attiecīgo informāciju par arodapdraudējumu - radiācijas iedarbību uz slimnīcas personālu un vidi. Ja nepieciešams, sniedz šādu informāciju:

6.1. 3.modulī - saskaņā ar šī pielikuma 7.punktu;

6.2. 4.modulī - saskaņā ar šī pielikuma 8.punktu;

6.3. 5.modulī - saskaņā ar šī pielikuma 9.punktu.

7. 3.modulī ievēro šī pielikuma 3.punktā minētos nosacījumus.

8. 4.modulī sniedz to pētījumu rezultātus par vienreizējas devas un atkārtotas devas toksicitāti, kas veikti saskaņā ar normatīvajiem aktiem par labu laboratorijas praksi, ja vien nav pamata rīkoties citādi. Mutagenitātes pētījumi ar radionuklīdu nav uzskatāmi par derīgiem. Sniedz informāciju par attiecīgā "aukstā" nuklīda ķīmisko toksicitāti un dispozīciju.

9. 5.modulī ņem vērā, ka prekursora klīniskajā izpētē iegūtā informācija nav uzskatāma par nozīmīgu attiecībā uz konkrēto prekursoru, kas paredzēts tikai radioaktīvajai iezīmēšanai. Sniedz informāciju, kas pierāda prekursora lietderību, ja tas ir piesaistīts attiecīgajām nesējmolekulām.

IV. Homeopātiskās zāles

10. 3.modulī:

10.1. noteikto attiecina uz reģistrācijas dokumentāciju, kuru iesniedz saskaņā ar homeopātisko zāļu reģistrāciju vienkāršotā procedūrā, kā arī citu homeopātisko zāļu reģistrāciju;

10.2. terminoloģijā:

10.2.1. aprakstītais homeopātiskās izejvielas nosaukums latīņu valodā atbilst Eiropas Farmakopejā lietotam nosaukumam latīņu valodā vai, ja tur tāda nav, - Eiropas Ekonomikas zonas valsts oficiālajā farmakopejā lietotajam nosaukumam;

10.2.2. ja nepieciešams, sniedz katrā Eiropas Ekonomikas zonas valstī izmantoto(-os) tradicionālo(-os) nosaukumu(-us);

10.3. izejmateriālu kontrolē:

10.3.1. dati un dokumenti par izejvielām (visiem materiāliem, tai skaitā par neapstrādātiem materiāliem un starpproduktiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas jāiekļauj gatavajās zālēs) ir papildināti ar datiem par homeopātisko izejvielu;

10.3.2. vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz visām izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kā arī uz ražošanas procesa starpposmiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas iekļaujams gatavajās zālēs. Pēc iespējas nosaka kvantitatīvo saturu, ja sastāvā ir toksiski komponenti un ja galīgā atšķaidījuma kvalitāti nevar kontrolēt augstās atšķaidījuma pakāpes dēļ. Pilnībā apraksta zāļu ražošanas procesu no izejvielām līdz galīgajam atšķaidījumam;

10.3.3. ja ir iekļauti atšķaidījumi, atšķaidīšana ir veikta saskaņā ar homeopātiskās ražošanas metodēm, kas noteiktas Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā vai, ja tur tādu nav, - Eiropas Ekonomikas zonas valsts oficiālajā farmakopejā;

10.4. gatavo zāļu kontroles testos:

10.4.1. vispārīgās kvalitātes prasības ir attiecinātas uz gatavajām homeopātiskajām zālēm. Jebkurš izņēmums ir pienācīgi pamatots;

10.4.2. ir identificēti un noteikti visi toksikoloģiski nozīmīgie komponenti. Ja var pamatot, ka visu toksikoloģiski nozīmīgo komponentu identificēšana un/vai noteikšana nav iespējama (piemēram, atšķaidījuma pakāpes dēļ), kvalitāte ir pierādīta ar ražošanas un atšķaidīšanas procesa pilnīgu validāciju;

10.5. stabilitātes testos:

10.5.1. ir pierādīta gatavo zāļu stabilitāte. Homeopātisko izejvielu stabilitātes dati parasti ir attiecināmi uz to atšķaidījumiem, kā arī uz triturācijām;

10.5.2. ja aktīvās vielas identifikācija vai kvantitatīvā noteikšana nav iespējama atšķaidījuma pakāpes dēļ, ir tiesības ņemt vērā zāļu formas stabilitātes datus.

11. 4.modulis attiecas uz homeopātisko zāļu vienkāršotu reģistrāciju ar papildu specifikācijām. Trūkstošā informācija ir pamatota, piemēram, pamato, kādēļ drošuma līmeņa pierādījums ir pieņemams, lai gan nav dažu pētījumu.

V. Augu izcelsmes zāles

12. Par augu izcelsmes zālēm reģistrācijas pieprasījumos sniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā 3.modulī noteiktais, tai skaitā atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(-ām), attiecas uz augu izcelsmes zāļu reģistrāciju. Ņem vērā zinātnisko pieredzi, kas uzkrāta līdz reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas datumam.

13. Reģistrācijas dokumentācijā ir iekļauti augu izcelsmes zāļu specifiskie aspekti:

13.1. par augu izcelsmes vielām un augu izcelsmes preparātiem:

13.1.1. sadaļā "Termini" augu izcelsmes vielu un preparātu termini atbilst Eiropas Farmakopejā dotajiem terminiem;

13.1.2. informācijā par augu izcelsmes vielu norāda auga zinātnisko nosaukumu atbilstoši binārajai nomenklatūrai (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (kur noderīgs), auga daļas, augu izcelsmes vielas definīciju, citus nosaukumus (Eiropas Farmakopejā vai citās farmakopejās minētos sinonīmus);

13.1.3. informācijā par augu izcelsmes preparātu norāda auga zinātnisko nosaukumu atbilstoši binārajai nomenklatūrai (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (kur noderīgs), auga daļas, augu izcelsmes preparāta definīciju, augu izcelsmes vielas attiecību pret augu izcelsmes preparātu, ekstraģentus, citus nosaukumus (Eiropas vai citās farmakopejās minētos sinonīmus) un palīgvielas (ja nepieciešams);

13.1.4. dokumentējot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) struktūru, norāda fizikālo formu, apraksta komponentus, kuru terapeitiskā iedarbība ir zināma, vai marķierus (molekulformula, relatīvā molekulmasa, struktūrformula, arī relatīvais un absolūtais stereoizomērs, to molekulformula un relatīvā molekulmasa), kā arī citu(-us) komponentu(-us);

13.1.5. sadaļā par augu izcelsmes vielas ražotāju norāda visu piegādātāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu augu izcelsmes vielu ražošanā, ievākšanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumus, adreses un atbildību;

13.1.6. sadaļā par augu izcelsmes preparāta ražotāju norāda visu ražotāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu augu izcelsmes preparāta ražošanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumus, adreses un atbildību;

13.1.7. augu izcelsmes vielas ražošanas procesa un procesa vadības aprakstā sniedz pilnu informāciju par augu audzēšanu un ievākšanu, ģeogrāfisko izcelsmi, audzēšanas, ievākšanas, žāvēšanas un uzglabāšanas apstākļiem;

13.1.8. augu izcelsmes preparāta ražošanas procesa un procesa kontroles aprakstā sniedz pilnu informāciju par augu izcelsmes preparāta ražošanas procesu (arī apstrādes, šķīdinātāju un reaģentu, attīrīšanas posmu un standartizācijas aprakstus);

13.1.9. ja tiek uzlabots ražošanas process, sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) apstrādi, ņemot vērā lietošanu un paredzēto lietošanas veidu. Ja nepieciešams, salīdzina augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) fitoķīmisko sastāvu (atbilstoši bibliogrāfiskajiem datiem) ar augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sastāvu, kas kā aktīvā(-ās) viela(-as) ietilpst augu izcelsmes zālēs, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums;

13.1.10. skaidrojot augu izcelsmes vielas struktūru un citus raksturlielumus, ja nepieciešams, sniedz auga makroskopisko un mikroskopisko aprakstu, vielas fitoķīmisko raksturojumu un informāciju par bioloģisko aktivitāti;

13.1.11. skaidrojot augu izcelsmes preparāta struktūru un citus rakstur­lielumus, ja nepieciešams, sniedz fitoķīmisko un fizikālķīmiskoraksturojumu un informāciju par bioloģisko aktivitāti;

13.1.12. ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikācijas;

13.1.13. ja nepieciešams, apraksta augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) analītiskās procedūras;

13.1.14. pievieno analītisko procedūru validāciju, iekļaujot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanas eksperimentālos datus;

13.1.15. sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sēriju un sēriju analīžu rezultātu aprakstus (arī par farmakopejā iekļautajām vielām);

13.1.16. ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikāciju pamatojumu;

13.1.17. ja nepieciešams, sniedz informāciju par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanā izmantotajiem atsauces (references) standartiem vai materiāliem;

13.1.18. ja augu izcelsmes vielai vai augu izcelsmes preparātam ir izstrādāta monogrāfija, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs var pieprasīt Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtu atbilstības sertifikātu;

13.2. sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes zāļu farmaceitiskās zāļu formas izstrādi, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un devas. Ja nepieciešams, salīdzina produkta fitoķīmisko sastāvu (atbilstoši bibliogrāfiskajiem datiem) ar augu izcelsmes zālēm, par kurām iesniegts reģistrācijas iesniegums.

VI. Zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai

14. Attiecībā uz zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai Eiropas Parlamenta un Padomes 1999.gada 16.decembra Regulas (EK) Nr. 141/2000 izpratnē var piemērot šo noteikumu 90.punktā minētos nosacījumus. Šādā gadījumā:

14.1. neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos norāda pamatotus iemeslus, kādēļ nav iespējams sniegt pilnīgu informāciju;

14.2. pamato attiecīgo zāļu ieguvuma un riska attiecību, ar ko saprot zāļu terapeitisko iedarbību labvēlīgu novērtējumu, ņemot vērā visus riskus, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti saistībā ar pacientu veselības vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība).

15. Ja reģistrācijas iesniegumā, kas attiecas uz zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, iekļauj nosacījumus medicīnā plaši lietotai vielai, sistemātisko un dokumentēto attiecīgās vielas lietošanu var attiecināt uz minētās vielas lietošanu, pieļaujot atkāpes no šī pielikuma nosacījumiem.

Veselības ministra vietā - kultūras ministre H.Demakova

6.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai jaunieviestās terapijas zālēm

(Pielikums MK 29.06.2010. noteikumu Nr.589 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

1. Vispārīgie jautājumi

1. Reģistrācijas dokumentāciju jaunieviestās terapijas zālēm sastāda atbilstoši šo noteikumu 3.pielikumā 1., 2., 3., 4. un 5.moduļa noteiktajām formāta prasībām. Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes zālēm ir spēkā 3., 4. un 5.moduļa tehniskās prasības, un tās ir aprakstītas šo noteikumu 3.pielikumā.

2. Šajā pielikumā 2., 3. un 4.nodaļā aprakstītās īpašās prasības jaunieviestās terapijas zālēm paskaidro, kā šo noteikumu 3.pielikumā 1., 2., 3., 4.un 5.moduļa prasības piemēro jaunieviestās terapijas zālēm, un, ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu specifiskās īpašības, vajadzības gadījumā, ir noteiktas papildu prasības.

3. Attiecībā uz jaunieviestās terapijas zālēm var izmantot uz risku balstītu pieeju, lai noteiktu reģistrācijas dokumentācijā iekļaujamo kvalitātes, neklīnisko un klīnisko datu apjomu, ņemot vērā zinātniskās pamatnostādnes, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti, jo jaunieviestās terapijas zālēm piemīt specifiskas īpašības. Riska analīze var attiekties uz visu izstrādes gaitu. Riska faktori, kas būtu apsverami, var būt, piemēram, šūnu izcelsme (autologas, alogēnas, ksenogēnas), vairošanās un diferencēšanās spēja, un izraisīt imūnreakciju, šūnu manipulācijas līmenis, šūnu kombinēšana ar bioaktīvajām molekulām vai struktūrmateriāliem, gēnu terapijas zāļu veids, in vivo lietotu vīrusu vai mikroorganismu replikācijas spēja, nukleīnskābju sekvences vai gēnu integrācijas pakāpe genomā, ilgtermiņa iedarbība, onkoģenēzes risks un ievadīšanas vai lietošanas veids. Riska analīzē var ņemt vērā arī attiecīgos pieejamos neklīniskos un klīniskos datus vai pieredzi ar citām saistītām jaunieviestās terapijas zālēm.

4. Reģistrācijas dokumentācijas 2.modulī ir zinātniski pamatotas normas, kuras nav atbilstošas šo noteikumu 3.pielikuma un šī pielikuma prasībām. Ja piemēro 3.punktā aprakstīto riska analīzi, to iekļauj un apraksta 2.modulī, kurā apspriež izmantoto metodiku, konstatēto risku veidu un uz risku balstītas pieejas ietekmi uz attīstības un vērtēšanas programmu un apraksta jebkuras no risku analīzes normas, kas nav atbilstošas šo noteikumu 3.pielikuma un šī pielikuma noteiktajām prasībām.

2. Īpašas prasības attiecībā uz reģistrācijas dokumentācijas 3.moduļa sastādīšanu

2.1. visām jaunieviestās terapijas zālēm

5. Visām jaunieviestās terapijas zālēm reģistrācijas dokumentācijas 3.modulī apraksta izsekojamības sistēmu, kuru plāno izveidot un uzturēt, lai nodrošinātu atsevišķa produkta, tā izejvielu un izejmateriālu, tajā skaitā visu vielu, kas nonāk saskarē ar šūnām vai audiem, ko tas var saturēt, izsekojamību to iegūšanas, ražošanas, iepakošanas, uzglabāšanas, pārvadāšanas un piegādes laikā ārstniecības iestādei, kurā produktu izmanto.

6. Šī pielikuma 5.punktā minētā izsekojamības sistēma attiecībā uz cilvēka šūnām un audiem, kas nav asins šūnas, ir atbilstoša normatīvajiem aktiem par cilvēka audu uzkrāšanas, uzglabāšanas un izmantošanas kārtību un attiecībā uz cilvēka asins šūnām atbilst normatīviem aktiem par cilvēka asiņu un asins komponentu savākšanas, testēšanas, apstrādes, uzglabāšanas un izplatīšanas kvalitātes un drošuma standartiem, un papildina šajos normatīvajos aktos noteiktās prasības izsekojamībai.

2.2. gēnu terapijas zālēm

7. Gatavās zāles, aktīvā viela un izejvielas:

7.1. gēnu terapijas zāles, kas satur rekombinētās nukleīnskābes sekvenci vai ģenētiski modificētu mikroorganismu vai vīrusu:

7.1.1. gatavās zāles sastāv no nukleīnskābes sekvences vai ģenētiski modificēta mikroorganisma vai vīrusa, un tās ir galīgajā tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā. Gatavās zāles var kombinēt ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci;

7.1.2. aktīvā viela sastāv no nukleīnskābes sekvences vai ģenētiski modificēta mikroorganisma vai vīrusa;

7.2. gēnu terapijas zāles, kas satur ģenētiski modificētas šūnas ir tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā. Gatavās zāles var būt kombinētas ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci. Aktīvā viela sastāv no ģenētiski modificētām šūnām, kas modificētas ar kādu no šī pielikuma 7.1.1.apakšpunktā minētajām zālēm;

7.3. ja zāles sastāv no virālajiem vektoriem, izejvielas ir komponenti, no kuriem iegūts virālais vektors, proti, pamatvīrusa vektora sēkla vai plazmīdas, ko izmanto iesaiņojumšūnu transfekcijai, un iesaiņojumšūnu līnijas pamatšūnu banka.

7.4. ja zāles sastāv no plazmīdām, nevirāliem vektoriem un ģenētiski modificēta mikroorganisma, kas nav vīrusi vai virālie vektori, izejvielas ir komponenti, ko lieto vīrusu ražojošo šūnu izveidei, proti, plazmīda, saimniekbaktērijas un rekombinēto mikrobiālo šūnu pamatšūnu banka;

7.5. ģenētiski modificētu šūnu gadījumā izejvielas ir komponenti, ko izmanto, lai iegūtu ģenētiski modificētas šūnas, proti, izejvielas vektora ražošanai, vektors un cilvēku vai dzīvnieku šūnas. Labas ražošanas prakses principi ir spēkā no ražošanas etapa, kad bankas sistēmu izmanto, lai iegūtu vektoru.

8. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma 4.2.2. un 4.2.3.apakšnodaļā noteiktajām prasībām izpilda šādas īpašas prasības:

8.1. sniedz informāciju par visām izejvielām, ko izmanto aktīvās vielas ražošanā, tostarp produktiem, kas vajadzīgi cilvēku vai dzīvnieku šūnu ģenētiskajai modifikācijai un, vajadzības gadījumā, secīgai ģenētiski modificēto šūnu kultivēšanai un saglabāšanai, ņemot vērā to, ka attīrīšanas fāzes var nebūt;

8.2. attiecībā uz zālēm, kas satur mikroorganismu vai vīrusu, sniedz datus par ģenētisko modifikāciju, sekvences analīzi, virulences vājināšanos, tropismu attiecībā uz specifiskiem audiem un šūnu tipiem, šūnu cikla atkarību no mikroorganisma vai vīrusa un vecāku celma patogenitāti un raksturlielumiem;

8.3. reģistrācijas dokumentācijas atbilstošajās iedaļās apraksta ar ražošanas procesu un zālēm saistītos piemaisījumus, jo īpaši replicēties spējīgu vīrusu piemaisījumus, ja vektors ir izveidots kā replicēties nespējīgs;

8.4. attiecībā uz plazmīdām visa zāļu uzglabāšanas termiņa laikā veic dažādu plazmīdu veidu kvantifikāciju;

8.5. attiecībā uz ģenētiski modificētām šūnām testē šūnu raksturlielumus pirms un pēc ģenētiskās modifikācijas, kā arī pirms un pēc tai sekojošas sasaldēšanas un uzglabāšanas procedūras.

9. Papildus īpašajām prasībām, kas attiecas uz gēnu terapijas zālēm, attiecībā uz ģenētiski modificētām šūnām izpilda kvalitātes prasības somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem atbilstoši šī pielikuma 2.3.apakšnodaļā noteiktajam.

2.3. somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem

10. Gatavās zāles, aktīvā viela un izejvielas:

10.1. gatavās zāles sastāv no aktīvās vielas, un tās ir tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā un kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu, kas definētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta d) apakšpunktā, gadījumā – to galīgajā kombinācijā;

10.2. aktīvā viela sastāv no inženierijas šūnām un audiem. Šūnas un audus uzskata par "inženierijas", ja tie atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta c) apakšpunktā noteiktajam;

10.3. papildu vielas (piemēram, celulārie karkasi, matricas, ierīces, biomateriāli, biomolekulas un citi komponenti), ko kombinē ar šūnām, kurām veiktas manipulācijas un kuras ir šo šūnu sastāvdaļa, uzskata par izejvielām, pat ja tās nav bioloģiskas izcelsmes;

10.4. materiālus, ko izmanto aktīvās vielas ražošanā (piemēram, barotnes, augšanas faktori) un kuri neveido aktīvās vielas daļu, uzskata par jēlvielām.

11. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma 4.2.2. un 4.2.3.apakšnodaļā noteiktajām prasībām izpilda šādas īpašas prasības:

11.1. attiecībā uz izejvielām:

11.1.1. sniedz kopsavilkumu par cilvēka audu un šūnu, kas izmantotas kā izejvielas, ziedošanu, ieguvi un testēšanu saskaņā ar normatīvajiem aktiem par cilvēku audu uzkrāšanas, uzglabāšanas un izmantošanas kārtību. Ja izejmateriāli ir neveselas šūnas vai audi (piemēram, vēža audi), to lietošana ir jāpamato;

11.1.2. ja apvieno alogēnu šūnu populācijas, apraksta apvienošanas stratēģijas un pasākumus izsekojamības nodrošināšanai;

11.1.3. iespējamo mainīgumu, ko rada cilvēku vai dzīvnieku audi un šūnas, apraksta kā daļu no ražošanas procesa validācijas, sniedz aktīvās vielas un gatavo zāļu raksturojumu, izstrādā pārbaudes, nosakot specifikācijas un stabilitāti;

11.1.4. attiecībā uz zālēm, kas veidotas uz ksenogēno šūnu bāzes, sniedz informāciju par dzīvnieku ieguves avotu (piemēram, ģeogrāfisko izcelsmi, lopkopību, vecumu), īpašiem atlases kritērijiem, infekciju profilakses un uzraudzības pasākumiem avota (donora) dzīvniekiem, dzīvnieku testēšanu attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, tostarp vertikāli pārnestajiem mikroorganismiem un vīrusiem, kā arī par pierādījumiem attiecībā uz dzīvnieku izmantošanas aprīkojuma piemērotību;

11.1.5. attiecībā uz zālēm, kas izstrādātas uz ģenētiski modificētu dzīvnieku šūnu bāzes, apraksta šūnu specifiskos raksturlielumus, kas saistīti ar ģenētisko modificēšanu. Sniedz sīku izstrādes metodes aprakstu un transgēnā dzīvnieka raksturojumu;

11.1.6. attiecībā uz šūnu ģenētisko modificēšanu, izpilda šī pielikuma 2.2.apakšnodaļā izklāstītās tehniskās prasības;

11.1.7. apraksta un pamato testēšanas režīmu visām papildu vielām (celulārajiem karkasiem, matricām, ierīcēm, biomateriāliem, biomolekulām vai citiem komponentiem), kurus kombinē ar inženierijas šūnām, kuru sastāvdaļa ir palīgvielas;

11.1.8. attiecībā uz celulārajiem karkasiem, matricām un ierīcēm, kuras atbilst aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces definīcijai, sniedz šajā pielikumā 2.4.apakšnodaļā pieprasīto informāciju par kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtējumu;

11.2. attiecībā uz ražošanas procesu:

11.2.1. ražošanas procesu apstiprina, lai nodrošinātu partiju un procesa viendabīgumu, šūnu iedarbības integritāti ražošanas un transportēšanas procesa laikā līdz pat lietošanai vai ievadīšanai un atbilstošu šūnu diferencēšanās pakāpi.

11.2.2. ja šūnas audzē tieši matricā, celulārajā karkasā vai ierīcē vai tieši uz tiem, sniedz informāciju par šūnu kultivēšanas procesa validēšanu saistībā ar šūnu augšanu, iedarbību un kombinācijas integritāti;

11.3. attiecībā uz raksturojumu un kontroles stratēģiju:

11.3.1. sniedz būtisku informāciju par šūnu populācijas vai šūnu maisījuma raksturojumu, norādot identitāti, tīrību (piemēram, nejauši mikrobu pārnēsātāji un šūnu piemaisījumi), dzīvotspēju, iedarbīgumu, karioloģiju, tumoroģenēzi un piemērotību paredzētajam izmantojumam medicīnā. Pierāda šūnu ģenētisko stabilitāti;

11.3.2. sniedz kvalitatīvo un, ja iespējams, kvantitatīvo informāciju par piemaisījumiem, kas saistīti ar zālēm un ražošanas procesu, kā arī par visiem materiāliem, kas varētu radīt sabrukšanas produktus ražošanas gaitā. Pamato piemaisījumu noteikšanas pakāpi;

11.3.3. ja aktīvajai vielai vai gatavajām zālēm nevar veikt dažus testus, ko veic pirms laišanas apgrozībā, taču tos veic svarīgākajiem starpproduktiem, un testus veic ražošanas gaitā, šāda rīcība ir jāpamato;

11.3.4. ja uz šūnu bāzes veidotās zālēs kā komponenti ir bioloģiski aktīvas molekulas (piemēram, augšanas faktori, citokīni), raksturo to ietekmi uz citiem aktīvās vielas komponentiem un mijiedarbību ar tiem;

11.3.5. ja paredzētā iedarbība ietver 3 − dimensionālu struktūru, tad kā daļu no raksturojuma norāda šūnas diferencēšanās pakāpi, šūnu strukturālo un iedarbības organizāciju un, ja nepieciešams, izveidoto ārpus šūnas matricu. Vajadzības gadījumā fizioķīmisko raksturojumu papildina ar neklīniskiem pētījumiem;

11.4. attiecībā uz palīgvielām, piemēram, transportēšanas vides komponentiem, ko izmanto uz audu pamata izstrādātās zālēs, izpilda šo noteikumu 3 pielikumā noteiktās prasības jaunām palīgvielām, izņemot gadījumus, kad ir pieejami dati par šūnu vai audu un palīgvielu mijiedarbību;

11.5. attiecībā uz izstrādes pētījumiem izstrādes programmas aprakstā norāda materiālu un procesa izvēli. Konkrētāk, apraksta šūnu populācijas integritāti gatavajā preparātā;

11.6. attiecībā uz atsauces materiāliem dokumentē un raksturo atsauces standartu, kas attiecas un ir īpaši atbilstīgs aktīvajai vielai un gatavajām zālēm.

2.4. jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces

12. Jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver ierīces, kā minēts Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/200 7.pantā:

12.1. sniedz zāļu fizisko raksturojumu un izklāsta to iedarbību, kā arī apraksta to izstrādes metodes;

12.2. apraksta gēnu, šūnu un audu un strukturālo komponentu mijiedarbību un saderību.

13. Kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, kas definētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta d) apakšpunktā:

13.1. attiecībā uz šūnām vai audiem, kas ir daļa no kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, izpilda šī pielikuma 2.3.apakšnodaļā minētās īpašās prasības somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem un ģenētiski modificētu šūnu gadījumā – šī pielikuma 2.2.apakšnodaļā minētās īpašās prasības gēnu terapijas zālēm;

13.2. medicīniskā ierīce vai aktīvā implantējamā medicīniskā ierīce var būt aktīvās vielas integrāla daļa. Ja medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci gala produkta ražošanas, lietošanas vai ievadīšanas laikā kombinē ar šūnām, to uzskata par gala produkta sastāvdaļu;

13.3. sniedz tādu informāciju saistībā ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci (kas ir aktīvās vielas vai gatavo zāļu sastāvdaļa), kas ir būtiska kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtēšanas procesā. Šāda informācija ir:

13.3.1. informācija par medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces izvēli un paredzēto iedarbību, kā arī pierādījumi par ierīces saderību ar citiem zāļu komponentiem;

13.3.2. pierādījumi par medicīniskās ierīces daļas atbilstību būtiskajām prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību, vai par aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas atbilstību būtiskajām prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību;

13.3.3. vajadzības gadījumā – pierādījumi par medicīniskās ierīces vai implantējamās medicīniskās ierīces atbilstību prasībām noteiktām attiecībā uz ģeogrāfisko LSE risku (ĢLR) un TSE inficēšanās risku atbilstoši normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību noteiktajam;

13.3.4. medicīniskās ierīces daļas vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas novērtējuma rezultāti (ja tādi ir pieejami), ko saskaņā ar normatīvajiem aktiem par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību veikusi pilnvarotā institūcija.

3. Īpašas prasības reģistrācijas dokumentācijai attiecībā uz 4.moduļa sastādīšanu

3.1. jaunieviestās terapijas zālēm

14. Ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu unikalitāti un to strukturālo un bioloģisko īpašību atšķirības, šo noteikumu 3.pielikuma 4.moduļa prasības attiecībā uz zāļu farmakoloģisko un toksikoloģisko testēšanu nav piemērojamas visos gadījumos. Tehniskās prasības, kas izklāstītas šī pielikuma 3.nodaļā paskaidro šo noteikumu 3.pielikuma prasību piemērošanas kārtību jaunieviestās terapijas zālēm. Vajadzības gadījumā un ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu specifiskās īpašības, ir noteiktas papildu prasības.

15. Neklīniskās izpētes pārskatā iekļauj neklīniskās izstrādes loģisko pamatojumu un apraksta un pamato atbilstošo sugu un modeļu (in vitro un in vivo) izvēles kritērijus. Izvēlētais izpētes dzīvnieka modelis var būt dzīvnieks ar imūndeficītu, humanizēts dzīvnieks, inaktivēta gēna vai transgēnais dzīvnieks. Var apsvērt homologu modeļu (piemēram, pelēm tiek analizētas peles šūnas) vai slimību imitējošu modeļu izmantošanu, jo īpaši attiecībā uz imūngenitātes un imūntoksicitātes pētījumiem.

16. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma prasībām apraksta visu strukturālo komponentu (piemēram, matricu, celulāro karkasu un ierīču) un visu papildu vielu (piemēram, šūnu produktu, biomolekulu, biovielu un ķīmisko vielu), kas ir gatavo zāļu sastāvā, nekaitīgumu, piemērotību un bioloģisko saderību. Ņem vērā to fiziskās, mehāniskās, ķīmiskās un bioloģiskās īpašības.

3.2. gēnu terapijas zālēm

17. Paredzot neklīnisko pētījumu apjomu un veidu, kas vajadzīgi, lai noteiktu pietiekami stingras prasības neklīniskajiem nekaitīguma datiem, ņem vērā gēnu terapijas zāļu izstrādes gaitu un veidu.

18. Farmakoloģijā:

18.1. nodrošina tādus in vitro un in vivo pētījumus attiecībā uz darbībām, kas saistītas ar paredzēto terapeitisko izmantojumu (proti, farmakodinamikas pētījumus, lai pamatotu koncepcijas iedarbīgumu), izmantojot modeļus un atbilstīgas dzīvnieku sugas, kuri izstrādāti, lai pierādītu, ka nukleīnskābju sekvence sasniedz paredzēto mērķi (mērķa orgānu vai šūnas) un nodrošina paredzēto iedarbību (ekspresijas līmeni un iedarbības aktivitāti). Norāda nukleīnskābes sekvences darbības ilgumu un paredzētos dozējuma režīmus, veicot klīniskos pētījumus;

18.2. mērķa selektivitātē, ja gēnu terapijas zāles ir paredzētas selektīvai vai ierobežota mērķa iedarbībai, apraksta pētījumus, kas apstiprina iedarbības un aktivitātes specifiskumu un ilgumu mērķa šūnās un audos.

19. Farmakokinētikā:

19.1. bioizkliedes pētījumos iekļauj noturības, atstarpes un mobilizācijas pārbaudes. Bioizkliedes pētījumi aplūko arī dzimumšūnas līnijas transmisijas risku;

19.2. apraksta pētījumus par izplatīšanos un transmisijas risku uz trešiem organismiem, kā arī sniedz vides apdraudējuma novērtējumu, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā attiecīgo zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti to neveikšanas iemesli.

20. Toksikoloģijā:

20.1. novērtē gatavo gēnu terapijas zāļu toksicitāti. Turklāt atkarībā no zāļu veida ņem vērā aktīvās vielas un palīgvielu individuālu testēšanu un novērtē zāļu, kas saistītas ar nukleīnskābes sekvences ekspresiju un nav paredzētas fizioloģiskai iedarbībai, in vivo iedarbību;

20.2. vienas devas toksicitātes pētījumus var kombinēt ar nekaitīguma farmakoloģijas un farmakokinētikas pētījumiem, piemēram, noturības pētījumiem;

20.3. atkārtotas devas toksicitātes pētījumus apraksta, ja cilvēkiem paredzēts lietot vairākas devas. Ievadīšanas veids un kārtība precīzi atspoguļo plānoto klīnisko dozējumu. Gadījumos, kad vienas devas ievadīšana cilvēkiem var radīt ilgstošu nukleīnskābju sekvences iedarbību, jāapsver atkārtoti toksicitātes pētījumi. Pētījumi var būt ilgāki nekā standarta toksicitātes pētījumi, ņemot vērā gēnu terapijas zāļu noturīgumu un paredzamos iespējamos riskus. Pētījumu ilgums ir jāpamato;

20.4. veic genotoksicitātes pētījumus. Tomēr standarta genotoksicitātes pētījumus veic tikai gadījumos, kad tie ir vajadzīgi, lai testētu konkrētu piemaisījumu vai pārneses sistēmas komponentu;

20.5. veic kancerogenitātes pētījumus. Standarta kancerogenitātes pētījumi grauzējiem mūža ilgumā nav nepieciešami. Tomēr atkarībā no zāļu veida novērtē tumoroģenētisko potenciālu attiecīgajiem in vivo un in vitro modeļiem;

20.6. reproduktīvā un ontoģenēzes toksicitāte. Veic pētījumus par ietekmi uz auglīgumu un vispārējo reproduktīvo funkciju. Apraksta embriofetālās un perinātālās toksicitātes pētījumus un dzimumšūnas līnijas transmisijas pētījumus, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti to neveikšanas iemesli;

20.7. attiecībā uz toksicitātes papildpētījumiem:

20.7.1. integrācijas pētījumiem, visām gēnu terapijas zālēm veic integrācijas pētījumus, izņemot gadījumus, kad šādu pētījumu neveikšana ir zinātniski pamatota, piemēram, tāpēc, ka nukleīnskābes sekvences nevar iekļūt šūnas kodolā. Attiecībā uz gēnu terapijas zālēm, kurām nav paredzēta integrācijas spēja, integrācijas pētījumus veic tikai gadījumos, ja bioizkliedes dati liecina par dzimumšūnas līnijas transmisijas risku;

20.7.2. imūngenitāti un imūntoksicitāti, pēta potenciālo imūngenitāti un imūntoksicitātes ietekmi.

3.3. somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem

21. Farmakoloģijā:

21.1. sākotnējie farmakoloģiskie pētījumi ir tādi, kas pierāda koncepcijas patiesumu. Pēta uz šūnu bāzes izstrādātu zāļu un apkārtējo audu mijiedarbību;

21.2. nosaka vēlamās iedarbības panākšanai vajadzīgo zāļu daudzumu vai iedarbīgo devu un atkarībā no zāļu veida – dozēšanas biežumu;

21.3. Turpmākus farmakoloģiskus pētījumus ņem vērā, lai novērtētu iespējamo fizioloģisko iedarbību, kas nav saistīta ar somatisko šūnu terapijas zāļu un gēnu inženierijas produktu vai papildu vielu vēlamo terapeitisko iedarbību, jo var būt slēpta bioloģiski aktīva molekula, kas nav vajadzīgais proteīns, vai vajadzīgais proteīns var iedarboties uz nevēlamiem mērķiem.

22. Farmakokinētikā:

22.1. tradicionālie farmakokinētikas pētījumi, kas aplūko uzsūkšanos, izkliedi, metabolismu un ekskrēciju, nav nepieciešami. Tomēr pēta tādus parametrus kā dzīvotspēja, dzīves ilgums, izkliede, augšana, diferencēšanās un migrācija, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti pētījumu neveikšanas iemesli;

22.2. attiecībā uz somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem, kas veido sistēmiski aktīvas biomolekulas, veic pētījumus par šo molekulu izkliedi, ilgumu un ekspresijas apjomu.

23. Toksikoloģijā:

23.1. novērtē gatavo zāļu toksicitāti. Ņem vērā aktīvās vielas, palīgvielu, papildu vielu un visu ar ražošanas procesu saistīto piemaisījumu individuālo testēšanu;

23.2. novērojumu ilgums var pārsniegt standarta toksicitātes pētījumu ilgumu, turklāt ņem vērā zāļu paredzēto mūža ilgumu un tā farmakodinamikas un farmakokinētisko raksturojumu. Pētījumu ilgums ir jāpamato;

23.3. tradicionālie kancerogenitātes un genotoksicitātes pētījumi nav vajadzīgi, veic tikai zāļu tumoroģenētiskā potenciāla pētījumu;

23.4. pēta potenciālo imūngenitāti un imūntoksicitātes iedarbību;

23.5. ja uz šūnu bāzes izstrādātas zāles satur dzīvnieku šūnas, apraksta saistītos īpašos nekaitīguma riskus, piemēram, ksenogēno patogēnu pārnešanu uz cilvēkiem.

4. Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai attiecībā uz 5.moduļa sastādīšanu

4.1. jaunieviestās terapijas zālēm

24. Šī pielikuma 4.1.apakšnodaļā minētās īpašās prasības papildina šo noteikumu 3. pielikuma 5. modulī izklāstītās prasības.

25. Ja jaunieviestās terapijas zāļu klīniskās lietošanas laikā ir vajadzīga īpaša līdztekus veikta terapija un tā ietver ķirurģiskas procedūras, izpēta un apraksta terapeitisko procedūru kopumā. Klīniskās izstrādes laikā sniedz informāciju par šo procedūru standartizāciju un optimizāciju. Ja ķirurģisku procedūru laikā lietotas medicīniskās ierīces, ko izmanto jaunieviestās terapijas zāļu lietošanas, implantēšanas vai ievadīšanas mērķiem, var ietekmēt jaunieviestās terapijas zāļu iedarbības efektivitāti vai nekaitīgumu, sniedz informāciju par šīm ierīcēm. Definē īpašas prasmes un zināšanas, kas vajadzīgas, lai īstenotu lietošanas, implantēšanas, ievadīšanas vai kontroles pasākumus. Vajadzības gadījumā iesniedz veselības aprūpes speciālistu apmācību plānu par šo zāļu izmantošanas, lietošanas, implantēšanas vai ievadīšanas procedūrām.

26. Jaunieviestās terapijas zāļu raksturlielumi ir tādi, ka to ražošanas process var mainīties klīniskās izstrādes gaitā, tāpēc var būt vajadzīgi papildu pētījumi, lai pierādītu salīdzināmību.

27. Klīniskās izstrādes laikā cenšas novērst riskus, ko rada potenciāli infekcijas pārnēsātāji vai no dzīvniekiem iegūtu vielu izmantošana, un apraksta šāda veida risku mazināšanas pasākumus.

28. Devas izvēli un lietošanas biežumu nosaka, veicot devas noteikšanas pētījumus.

29. Efektivitāti attiecībā uz paredzētajām indikācijām pamato ar attiecīgiem klīnisko pētījumu rezultātiem, izmantojot klīniski pamatotus raksturlielumus attiecībā uz paredzēto lietojumu. Dažu klīnisko stāvokļu gadījumā ir vajadzīgi pierādījumi par ilgtermiņa efektivitāti. Izstrādā stratēģiju ilgtermiņa efektivitātes novērtēšanai.

30. Riska valdības plānā iekļauj stratēģiju nekaitīguma un efektivitātes ilgtermiņa kontroles pasākumiem.

31. Izstrādā nekaitīguma un efektivitātes pētījumus kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, un tos veic kombinētajām zālēm kā vienam veselumam.

4.2. gēnu terapijas zālēm

32. Farmakokinētikas pētījumi cilvēkiem ietver šādus aspektus:

32.1. izplatīšanās pētījumus, kas aplūko gēnu terapijas zāļu ekskrēciju;

32.2. bioizkliedes pētījumi;

32.3. zāļu un gēnu ekspresijas funkcionālo grupu farmakokinētikas pētījumi (piemēram, izteiktie proteīni vai genomu signatūra).

33. Farmakodinamikas pētījumi cilvēkiem aplūko nukleīnskābes sekvences ekspresiju un iedarbību pēc gēnu terapijas zāļu ievadīšanas.

34. Nekaitīguma pētījumi aplūko šādus aspektus:

34.1. replicēties spējīga vektora attīstību;

34.2. jaunu celmu attīstību;

34.3. esošo genomu sekvenču jauno izkārtojumu;

34.4. ļaundabīgu augšanu, ko izraisa insercijas mutaģenēze.

4.3. somatisko šūnu terapijas zālēm

35. Attiecībā uz somatisko šūnu zālēm, kuru iedarbības veids ir balstīts uz noteiktas aktīvas biomolekulas ražošanu, pētījumos aplūko šo molekulu farmakokinētisko raksturojumu (jo īpaši izkliedi, ilgumu un ekspresijas apjomu).

36. Klīniskās izstrādes laikā aplūko bioizkliedi, noturību un ilgtermiņa saikni ar somatisko šūnu terapijas zāļu komponentiem.

37. Nekaitīguma pētījumi aplūko šādus aspektus:

37.1. izkliedi un saikni ar zāļu komponentiem pēc ievadīšanas;

37.2. ektopisko saistību;

37.3. onkoģenētisko transformāciju un šūnu vai audu reprodukcijas precizitāti.

4.4. audu inženierijas produktiem

38. Ja audu inženierijas produktiem nav jāveic tradicionālie farmakokinētikas pētījumi, klīniskās izstrādes pētījumos aplūko audu inženierijas produkta komponentu bioizkliedi, noturību un sabrukšanu.

39. Farmakodinamikas pētījumi ir izstrādāti un pielāgoti audu inženierijas produktu specifiskajām īpašībām. Iesniedz koncepcijas patiesuma pierādījumus, un pierāda produkta kinētiku paredzētās reģenerācijas, labošanas vai aizstāšanas panākšanai. Ņem vērā piemērotus farmakodinamiskos marķierus, kas saistīti ar paredzēto iedarbību un struktūru.

40. Attiecībā uz nekaitīguma pētījumiem piemēro šī pielikuma 37.punktā noteiktos nekaitīguma pētījuma aspektus.

7.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Zāļu reģistrācijas paplašināšana

(Pielikums grozīts ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, par kurām zāļu reģistrācijas īpašnieks iesniedz iesniegumu reģistrācijas paplašināšanai, ir šādas:

1. Izmaiņas, kas saistītas ar aktīvo(-ajām) vielu(-ām):

1.1. aktīvās(-o) vielas(-u) aizstāšana ar citu sāls vai estera kompleksu vai to atvasinājumu (ar to pašu ārstniecisko sastāvdaļu), ja iedarbības un drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.2. aktīvās vielas aizstāšana ar citu izomēru vai citu izomēru maisījumu, maisījuma aizstāšana ar izolētu izomēru (piemēram, racemātu aizstāj ar vienu enantiomēru), ja iedarbības un drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.3. bioloģiskas vielas vai biotehnoloģiska produkta aizstāšana ar vielu, kuras molekulai ir mazliet citāda struktūra. Vektora pārveidošana, kuru izmanto antigēna, kā arī izejmateriāla izgatavošanā (arī jauna izejas (galveno) šūnu banka no cita avota), ja iedarbības un drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.4. jauns ligands vai savienojuma mehānisms radiofarmaceitiskam prepa­rātam;

1.5. izmaiņas ekstraģenta šķīdinātāja vai augu izcelsmes zāļu augu attiecībā, ja iedarbības un drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras.

2. Izmaiņas stiprumā, zāļu formā vai lietošanas veidā:

2.1. izmaiņas biopieejamībā;

2.2. izmaiņas farmakokinētikā (piemēram, atbrīvošanās ātruma pakāpe);

2.3. izmaiņas vai jauna stipruma, kā arī iedarbības pievienošana;

2.4. izmaiņas vai jaunas zāļu formas pievienošana;

2.5. lietošanas veida izmaiņas vai jauna veida pievienošana. Ja zāles ievada parenterāli, norāda ievadīšanas veidu (piemēram, intraarteriāli, intravenozi, intramuskulāri, zemādas).

Veselības ministra vietā - kultūras ministre H.Demakova

7.¹ pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Izmaiņu veidi un klasifikācija
(saskaņā ar Komisijas regulas Nr. 1234/2008 4.panta 1.punktā minētajām Komisijas pamatnostādnēm)

(Pielikums MK 01.11.2010. noteikumu Nr.1019 redakcijā, kas grozīta ar MK 09.04.2013. noteikumiem Nr.195)

1. A Administratīvās izmaiņas

2. B Kvalitātes izmaiņas

2.1. B.I. aktīvā viela

2.1.1. B.I. a) ražošana

2.1.2. B.I. b) aktīvās vielas kontrole

2.1.3. B.I. c) iepakojuma aizvākojuma sistēma

2.1.4. B.I. d) stabilitāte

2.1.4. B.I. e) izstrādes intervāls

2.2. B.II. Gatavais produkts

2.2.1. B.II. a) apraksts un sastāvs

24.1.	nosacījums:
	1. Izmaiņa nav zāļu formas funkcionālajās īpašībās, piemēram, sadalīšanās laikā un šķīšanas profilā.
	2. Jebkura nelielās sastāva korekcija kopējā svara uzturēšanai ir veikta ar palīgvielu, kas pašreiz aizņem lielāko gatavā produkta sastāva daļu.
	3. Gatavā produkta specifikācija ir atjaunota attiecībā uz izskatu, smaržu un garšu, un attiecīgā gadījumā svītrojot identifikācijas testu.
	4. Stabilitātes pētījumi ir uzsākti saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem ar attiecīgo sēriju numuru norādi, un attiecīgie stabilitātes parametri ir novērtēti vismaz divām eksperimentālām vai rūpnieciskām sērijām, un iesnieguma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti apmierinoši stabilitātes dati iegūti IA tipa izmaiņas procedūras ieviešanā un IB tipa izmaiņas paziņošanā, un stabilitātes profils ir līdzīgs pašreizējai reģistrētajai situācijai. Apliecinājums ir sniegts, ka šos pētījumus pabeigs, un datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniegs kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas. Papildus attiecīgā gadījumā veicama fotostabilitātes testēšana.
	5. Jebkura jauna ierosinātā komponenete atbilst normatīvajiem aktiem par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām (attiecībā uz aromatizētājiem un krāsvielām).
	6. Jebkura jauna komponente neiekļauj cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes materiālu, kam ir nepieciešams vīrusu drošības datu novērtējums vai atbilstība šo noteikumu 3.pielikuma 32.punktā minētajiem norādījumiem par TSE riska samazināšanu cilvēkiem paredzētām zālēm.
	7. Attiecīgā gadījumā diferenciāciju starp zāļu stiprumiem izmaiņa neietekmē un pediatrijā lietojamām zāļu garšas pieņemamībā negatīvas ietekmes nav.
	8. Jaunā produkta noteiktais šķīšanas profils vismaz divām eksperimentālām sērijām ir salīdzināts ar iepriekšējo, un salīdzinājumā būtisku atšķirību nav (skatīt šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajās pamatnostādnēs iekļautos norādījumus par biopieejamību un bioekvivalenci). Ja augu izcelsmes zālēm šķīšanas testus nevar veikt, jaunā produkta sabrukšanas laiku salīdzina ar iepriekšējo.
	9. Izmaiņa nav rezultāts stabilitātes jautājumam, un izmaiņai nevajadzētu izraisīt bažas par drošumu, piemēram, diferenciācijā starp zāļu stiprumiem.
	10. Attiecīgais produkts nav bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāles.
24.2.	dokuments:
	1. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavota šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā, ieskaitot attiecīgā gadījumā jebkuras jaunas krāsvielas identifikācijas metodi, un atbilstīgi iekļaujot atjaunotu informāciju par zālēm.
	2. Apliecinājums, ka vajadzīgie stabilitātes pētījumi ir uzsākti saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem ar attiecīgo sēriju numuru norādi, un attiecīgi iesnieguma iesniedzēja rīcībā ieviešanas laikā bija vajadzīgais apmierinošu stabilitātes datu minimums, un pieejamie dati nenorādīja uz problēmu. Apliecinājums, ka pētījumus pabeigs un datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniegs kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas.
	3. Stabilitātes pētījumu rezultāts pētījumiem par attiecīgajiem stabilitātes parametriem saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem vismaz divām eksperimentālajām vai rūpnieciski ražotajām sērijām, kas aptver vismaz triju mēnešu periodu, un apliecinājums, ka šos pētījumus pabeigs, un datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniegs kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas.
	4. Atbilstīgi jaunā produkta paraugs sakaņā ar prasībām attiecībā uz dalībvalstīs savāktajiem paraugiem, kas iekļautas Farmācijas likuma 28.1pantā minētajos Eiropas Komisijas ieteikumos par dokumentāciju.
	5. Eiropas Farmakopejas atbilstības sertifikāts jebkurai jaunai dzīvnieku izcelsmes komponentei uzņēmīgai attiecībā pret TSE risku vai atbilstīgi dokumentārs pierādījums tam, ka konkrēto TSE riska materiāla avotu iepriekš ir novērtējusi kompetentā iestāde, un kas parāda atbilstību šo noteikumu 3.pielikuma 32.punktā minētajiem norādījumiem par TSE riska samazināšanai cilvēkiem paredzētām zālēm. Par šiem materiāliem norāda sekojošu informāciju: ražotāja nosaukumu, sugu un audus, no kuriem materiāls ir atvasināts, donordzīvnieku izcelsmes valsti un tā izmantošanu. Attiecībā uz centralizēto procedūru šī informācija ir iekļauta atjaunotajā TSE A tabulā (un B tabulā, ja attiecināms).
	6. Dati, kas demonstrē, ka attiecīgajos gadījumos jaunā palīgviela neietekmē gatavā produkta specifikācijas testa metodes.
	7. Palīgvielas izmaiņas un izvēles pamatojums, piemēram, to sniedz par zālēm attiecīgajā izstrādes stadijā, ieskaitot stabilitātes aspektus un antimikrobiālo aizsardzību.
	8. Cietajām zāļu formām salīdzināmi šķīšanas profila dati vismaz divām gatavā produkta eksperimentālām sērijām ar jauno un iepriekšējo sastāvu. Augu izcelsmes zālēm salīdzināti sabrukšanas dati ir pieņemami.
	9. Pamatojums, kāpēc nav iesniegts jaunais bioekvivalences pētījums saskaņā ar šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajās pamatnostādnēs iekļautajiem norādījumiem par biopieejamību un bioekvivalenci.
25.	B.II.a.4. Izmaiņa apvalka svarā iekšķīgi lietojamām zāļu formām vai izmaiņa kapsulas svarā:
	a) cietām zāļu formām iekšķīgai lietošanai;	Nosacījums: 1., 2., 3., 4.	Dokuments: 1., 2.	I A
	b) kuņģa sulā izturīgai pārveidotai un ilgstošas darbības zāļu formai, kurai būtisks caurlaidības mehānisma faktors ir apvalks.			II
25.1.	nosacījums:
	1. Jaunā produkta šķīšanas profils noteikts vismaz divām eksperimentālām sērijām ir salīdzināms ar iepriekšējo. Augu izcelsmes zālēm, kurām šķīšanas testu veikt nav iespējams, jaunā produkta sabrukšanas laiks ir salīdzināts ar iepriekšējo.
	2. Apvalks nav atbrīvošanas mehānisma būtisks faktors.
	3. Atbilstīgi gatavā produkta specifikācija atjaunota ir attiecībā uz svaru un dimensijām.
	4. Stabilitātes pētījumi ir uzsākti saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem vismaz divām eksperimentālām vai rūpnieciskām sērijām, un iesnieguma iesniedzēja rīcībā ieviešanas laikā ir vismaz triju mēnešu apmierinoši stabilitātes dati, un apliecinājums, ka šos pētījumus pabeigs. Datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniedz kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas.
25.2.	dokuments:
	1. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavota šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā.
	2. Apliecinājums, ka nepieciešamie stabilitātes pētījumi ir uzsākti saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem ar attiecīgo sēriju numuru. norādi, un attiecīgi iesnieguma iesniedzēja rīcībā ieviešanas laikā bija vajadzīgais apmierinošu stabilitātes datu minimums, un pieejamie dati nenorādīja uz problēmu. Apliecinājums, ka minētos pētījumus pabeigs, un datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniegs kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas. Papildus attiecīgā gadījumā veic fotostabilitātes testēšanu.
26.	B.II.a.5. Izmaiņa vienreizējas devas koncentrācijā un pilnīgas izlietošanas parenterālā produktā, ja aktīvās vielas daudzums vienā devas vienībā, piemēram, stiprums, paliek tāds pats.			II
27.	B.II.a.6. Iepakojuma ar šķīdinātāju un atšķaidītāju izslēgšana (svītrošana) no iepakojuma.		Dokuments: 1., 2.	I B
27.1.	dokuments:
	1. Pamatojums izņemšanai, ieskaitot paziņojumu par alternatīviem līdzekļiem, ar kuriem iegūst šķīdinātāju un atšķaidītāju kā prasīts drošai un efektīvai zāļu lietošanai.
	2. Atjaunota informācija par zālēm.
2.2.2. B.II. b) ražošana
28.	B.II.b.1. Gatavā produkta ražošanas vietas aizstāšana vai pievienošana visuā ražošanas procesā vai tā daļā:
	a) sekundārās iepakošanas vieta;	Nosacījums: 1., 2.	Dokuments: 1., 3., 8.	I AIN
	b) primārās iepakošanas vieta;	Nosacījums: 1., 2., 3., 4., 5.	Dokuments: 1., 2., 3., 4., 8., 9.	I AIN
	c) vieta, kur notiek jebkura ražošanas operācija bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zālēm, izņemot sērijas izlaidi, sērijas kontroli un sekundāro iepakošanu;			II
	d) vieta, kas prasa sākotnējo un produktam specifisko pārbaudi;			II
	e) vieta, kur notiek jebkāda nesterilu zāļu formu ražošanas operācija, izņemot sērijas izlaidi, sērijas kontroli un primāro un sekundāro iepakošanu;		Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9.	I B
	f) vieta, kur notiek jebkura sterilu zāļu formu ražotu, izmantojot aseptisku metodi, izņemot bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāles, ražošanas operācija, izņemot sērijas izlaidi, sērijas kontroli un sekundāro iepakošanu.		Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5., 7., 8.	I B
28.1.	nosacījums:
	1. Pēdējo triju gadu laikā Eiropas Ekonomikas zonas valsts vai valsts, kurai ar Eiropas Savienību ir savstarpējas atzīšanas nolīgums par labu ražošanas praksi, kompetentā iestādes veikta inspekcija ar apmierinošiem rezultātiem.
	2. Ražošanas vietā ir atļauta attiecīgās zāļu formas vai produkta ražošana.
	3. Attiecīgais produkts nav sterils produkts.
	4. Attiecīgā gadījumā, piemēram, suspensijai un emulsijai validācijas shēma ir pieejama vai ražotāja validācija jaunā ražošanas vietā ir sekmīgi izpildīta saskaņā ar esošo protokolu vismaz trijām ražošanas produkcijas sērijām.
	5. Attiecīgais produkts nav bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāles.
28.2.	dokuments:
	1. Pierādījums tam, ka ierosinātā ražošanas vietā ir atļauts ražot attiecīgās zāļu formas vai produktu: 1.1. kopija pašreizējai speciālai atļaujai (licencei) zāļu ražošanai, ja ražošanas vieta atrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī. Atsauce uz Eiropas Savienības datu bāzi par ražošanas un importēšanas licencēm un labas ražošanas prakses sertifikātiem ("EudraGMP" datubāze) ir pietiekama pēc tam, kad šī datu bāze būs publiski pieejama; 1.2. attiecīgās kompetentās iestādes pēdējo triju gadu laikā izdots labas ražošanas prakses sertifikāts ražošanas vietai, kas neatrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī, ja starp attiecīgo valsti un Eiropas Savienību ir noslēgts un ir spēkā savstarpējas atzīšanas nolīgums par labu ražošanas praksi. Atsauce uz "EudraGMP" datubāzi ir pietiekama pēc tam, kad tās publiskā versija ir pieejama; 1.3. Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentās iestādes pēdējo triju gadu laikā izdots labas ražošanas prakses sertifikāts ražošanas vietai, kas neatrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī, ja starp attiecīgo valsti un Eiropas Savienību nav noslēgts savstarpējas atzīšanas nolīgums par labu ražošanas praksi. Atsauce uz "EudraGMP" datubāzi ir pietiekama pēc tam, kad šī datu bāze būs publiski pieejama.
	2. Attiecīgajos gadījumos validācijas pētījumā izmanototo sēriju numuri (≥ 33), atbilstīgais sērijas apjoms un sērijas ražošanas datums ir norādīts, vai ir iesniegts validācijas protokols (shēma).
	3. Izmaiņas iesniegumā pašreizējais un ierosinātais gatavā produkta ražotājs ir skaidri norādīts.
	4. Attiecīgā gadījumā apstiprinātās izlaides un glabāšanas beigu laika specifikācijas kopija.
	5. Vienas produkcijas sērijas analīzes dati un divu eksperimentālu vai ražošanas produkcijas sēriju analīzes dati, kas iegūti simulējot ražošanas procesu, un salīdzināmi dati pēdējām trijām sērijām no iepriekšējās ražošanas vietas. Sērijas dati nākamajām divām produkcijas sērijām ir pieejami pēc pieprasījuma vai par tiem paziņo, kopā ar ierosināto rīcību, ja tie ir ārpus specifikācijas.
	6. Puscietām un šķidrām zāļu formām, kuru sastāvā aktīvā viela ir neizšķīdinātā formā, atbilstīgi validācijas dati, ieskaitot daļiņu izmēra sadalījuma mikroskopisko attēlu un morfoloģiju.
	7. Ja jaunā ražošanas vietā aktīvo vielu izmanto kā izejvielu, ražošanas vietas kvalificētās personas, kura atbild par sērijas izlaidi, apliecinājums, ka aktīvā viela ir ražota saskaņā ar Eiropas Komisijas norādījumiem par zāļu un pētāmo zāļu labu ražošanas praksi labu ražošanas praksi izejvielām, kas minēti normatīvajos aktos par zāļu ražošanas un kontroles kārtību. Papildus šī pielikuma 28.2.7.1.apakšpunktā noteiktajam, ja jaunā ražošanas vieta atrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī un aktīvo vielu izmanto kā izejvielu, jaunās ražošanas vietas kvalificētās personas apliecinājums, ka aktīvā vielu ražota saskaņā ar Eiropas Komisijas norādījumiem par zāļu un pētāmo zāļu labu ražošanas praksi izejvielām, kas minēta normatīvajos aktos par zāļu ražošanas un kontroles kārtību.
	8. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavota šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā.
	9. Ja ražošanas vieta un primārās iepakošanas vieta ir dažādas, transportēšanas un izejmateriālu glabāšanas apstākļi ir izstrādāti un validēti.
28.3.	piezīmes:
	1. Ja izmaiņa attiecas uz ražošanas vietas izmaiņu vai jaunas ražošanas vietas izveidi valstī, kura nav Eiropas Ekonomikas zonas valsts, un kurai ar Eiropas Savienību nav noslēgts spēkā esošs savstarpējas atzīšanas nolīgums par labu ražošanas praksi, reģistrācijas īpašniekiem pirms paziņojuma iesniegšanas ieteicams konsultēties ar atbildīgajām kompetentajām iestādēm pirms paziņojumas un informācijas ieniegšanas par pēdējos divos līdz trijos gados Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetento iestāžu veiktajām pārbaudēm un paredzētajām pārbaudēm, tai skaitā, norādot pārbaudes datumus, pārbaudītā produkta kategoriju, uzraudzības iestādi un citu attiecīgu informāciju. Tas vajadzības gadījumā atvieglotu dalībvalsts inspekcijas dienesta labas ražošanas prakses inspekcijas pasākumus.
	2. Sakarā ar kvalificētās personas apliecinājumu saistībā ar aktīvām vielām izpildāmi šādi nosacījumi: 2.1. reģistrācijas īpašnieki kā izejvielas var izmantot tikai tādas aktīvās vielas, kuras ir ražotas saskaņā ar labu ražošanas praksi, tāpēc visi reģistrācijas īpašnieki, kuri izmanto aktīvo vielu kā izejvielu, sniedz apliecinājumu. Tā kā kvalificētā persona, kura ir atbildīga par sērijas apstiprināšanu, uzņemas pilnu atbildību par katru sēriju, viņa sniedz apliecinājumu, ja sērijas izlaides vieta nav iepriekš minētā vieta; 2.2. tā kā daudzos gadījumos ir iesaistīts tikai viens ražotājs, tāpēc var iesniegt vienu apliecinājumu. Ja ir iesaistīti vairāki ražotāji, tā vietā, lai iesniegtu vairākus apliecinājumus, ir pieņemams, ka iesniedz vienu apliecinājumu, ko ir parakstījusi viena kvalificētā persona. Šāds risinājums ir pieņemams, ja: 2.2.1. apliecinājumā ir skaidri norādīts, ka tas ir parakstīts visu iesaistīto kvalificēto personu vārdā; 2.2.2. ir līgums, kurā ir norādīta kvalificētā persona, kura sniedz apliecinājumu, kā persona, kura uzņemas īpašu atbildību par aktīvās vielas ražotāja atbilstību labai ražošanas praksei, un kompetentās iestādes veic inspekciju. Līgums ir aprakstīts normatīvajos aktos par zāļu ražošanas un kontroles kārtību minētajos Eiropas Komisijas norādījumos par zāļu un pētāmo zāļu labu ražošanas praksi izejvielām; 2.3. kvalificētā persona ir speciālas atļaujas (licences) zāļu ražošanai īpašnieka rīcībā un atrodas Eiropas Ekonomikas zonā. Apliecinājumi nav pieņemami no personas, ko zāļu ražotājs algo valstīs, kas neatrodas Eiropas Ekonomikas zonā (trešās valstis), tai skaitā, valstīs ar kuru Eiropas Savienībai ir noslēgts savstarpējas atzīšanas nolīgums par labu ražošanas praksi; 2.4. ievēro, ka ražošana ietver pilnīgu vai daļēju ražošanu, importu, fasēšanu, iepakošanu vai noformēšanu pirms produkta iekļaušanas zāļu sastāvā, tai skaitā, atkārtotu iepakošanu vai pārmarķēšanu, ko veic izplatītājs; 2.5. apliecinājums nav sniedzams attiecībā uz asinīm un asins komponentiem.
29.	B.II.b.2. Izmaiņa sērijas izlaides kārtībā un gatavā produkta kvalitātes kontroles testēšanā:
	a) sērijas pārbaudes un testēšanas vietas aizstāšana vai pievienošana;	Nosacījums: 2., 3., 4.	Dokuments: 1., 2., 5.	I A
	b) par sērijas izlaidi atbildīgā ražotāja aizstāšana vai pievienošana:
	1. Neiekļaujot sērijas pārbaudi un testēšanu.	Nosacījums: 1., 2.	Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5.	I AIN
	2. Iekļaujot sērijas pārbaudi un testēšanu.	Nosacījums: 1., 2., 3., 4.	Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5.	I AIN
	3. Iekļaujot sērijas pārbaudi un testēšanu bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes produktam, un viena no pārbaudes un testa metodēm ražotnē ir bioloģiska, imunoloģiska vai imunoķīmiska metode.			II
29.1.	nosacījums:
	1. Par sērijas izlaidi atbildīgais ražotājs atrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī.
	2. Ražošanas vietai ir piešķirta atbilstoša atļauja.
	3. Produkts nav bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāles.
	4. Metodes nodošana no iepriekšējās uz jaunu ražotni vai jaunu testu laboratoriju ir veiksmīgi pabeigta.
29.2.	dokuments:
	1. Ražošanas vietai, kas: 1.1. atrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī, speciālas atļaujas (licences) zāļu ražošanai kopija vai, ja tādas nav, labas ražošanas prakses sertifikāts, ko attiecīgā kompetentā iestāde izdevusi pēdējos trijos gados; 1.2. neatrodas Eiropas Ekonomikas zonas valstī, ja starp attiecīgo valsti, kurai ar Eiropas Savienību ir savstarpējas atzīšanas nolīgums par labu ražošanas praksi, un tas ir spēkā, labas ražošanas prakses sertifikāts, ko attiecīgā kompetentā iestāde izdevusi pēdējos trijos gados. Ja šāda nolīguma nav, labas ražošanas prakses sertifikāts, ko pēdējos trijos gados izdevusi Eiropas Ekonomikas zonas kompetentā iestāde.
	2. Izmaiņas iesniegumā pašreizējais un ierosinātais gatavā produkta ražotājs ir skaidri norādīts.
	3. Par produkta nepilnībām un atsaukšanu atbildīgā jaunā kontaktpersona Eiropas Ekonomikas zonā, ja tāda ir, un kontaktinformācija (attiecas tikai uz centralizēto procedūru).
	4. Kvalificētās personas, kuras atbild par sērijas apstiprināšanu apliecinājums, kurā norādīts, ka reģistrācijas dokumentācijā minētais aktīvās vielas ražotājs darbojas saskaņā ar normatīvajos aktos par zāļu ražošanas un kontroles kārtību minētajiem Eiropas Komisijas norādījumiem par zāļu un pētāmo zāļu labu ražošanas praksi labu ražošanas praksi izejvielām. Vienu apliecinājumu iesniedz šī pielikuma 28.3.2.2.apakšpunktā minētā gadījumā.
	5. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavota šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā, tai skaitā, atbilstīgi iekļaujot atjaunotu informāciju par zālēm.
30.	B.II.b.3. Izmaiņa gatavā produkta ražošanas procesā:
	a) neliela ražošanas procesa izmaiņa attiecībā uz cietajām zāļu formām iekšķīgai lietošanai ar ātru aktīvās vielas izdalīšanos vai šķīdumiem iekšķīgai lietošanai;	Nosacījums: 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7.	Dokuments: 1., 3., 4., 6., 7., 8.	I A
	b) būtiska izmaiņa ražošanas procesā, kas var būtiski ietekmēt zāļu kvalitāti, drošumu un iedarbīgumu;			II
	c) produkts ir bioloģiskās, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāles, un izmaiņa prasa veikt salīdzināmības novērtējumu;			II
	d) nestandarta gala sterilizācijas metodes ieviešana;			II
	e) aktīvās vielas pieļaujamā pārsnieguma ieviešana un palielināšana;			II
	f) neliela izmaiņa iekšķīgai lietošanai paredzēta ūdeni saturoša šķīduma (suspensija) ražošanas procesā.		Dokuments: 1., 2., 4., 6., 7., 8.	I B
30.1.	nosacījumi:
	1. Piemaisījumu kvalitatīvajā un kvantitatīvajā sastāvā un fizikāli ķīmiskajās īpašībās nav izmaiņu.
	2. Attiecīgais produkts nav bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāles un augu izcelsmes zāles.
	3. Ražošanas princips, ieskaitot atsevišķus ražošanas posmus, paliek tāds pats, piemēram, starpproduktu apstrāde. Izmaiņa nav ražošanas procesā izmantotajā šķīdinātājā.
	4. Reģistrētais process ir kontrolēts, veicot atbilstīgus testus ražošanas gaitā, un ierobežojumu paplašināšana vai atcelšana kā izmaiņas attiecībā uz šīm pārbaudēm nav.
	5. Gatavā produkta un starpproduktu specifikācijas nav izmainītas.
	6. Jaunā procesa rezultātā iegūst identisku produktu attiecībā uz visiem kvalitātes, drošuma un iedarbīguma aspektiem.
	7. Stabilitātes pētījumi ir uzsākti saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem vismaz vienai eksperimentālajai vai rūpnieciskajai sērijai, un iesnieguma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti dati par stabilitāti. Apliecinājums, ka šos pētījumus pabeigs, un datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniegs kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas.
30.2.	dokuments:
	1. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavota šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā, ieskaitot pašreizējā un jaunā procesa tiešu salīdzinājumu.
	2. Attiecībā uz puscietiem un šķidriem produktiem, kuru sastāvā aktīvā viela ir neizšķīdinātā formā, atbilstīgi izmaiņu validācijas dati, tai skaitā, daļiņu izmēra sadalījuma mikroskopiskais attēls, lai pārbaudītu redzamas morfoloģijas izmaiņas, un salīdzināmi daļiņu izmēra sadalījuma dati, ko iegūst, izmantojot atbilstīgu metodi.
	3. Attiecībā uz cietajām zāļu formām vienas reprezentatīvas produkcijas sērijas šķīšanas profils un salīdzināmi dati par iepriekšējā ražošanas procesa pēdējām trijām sērijām. Dati par nākamajām divām pilnām produkcijas sērijām ir pieejami pēc pieprasījuma vai tos iesniedz, kopā ar ierosināto rīcību, ja nav atbilstība specifikācijai. Augu izcelsmes zālēm salīdzināti sabrukšanas dati ir pieņemami.
	4. Pamatojums, kāpēc nav iesniegts jaunais bioekvivalences pētījums saskaņā ar šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajās pamatnostādnēs iekļautajiem norādījumiem par biopieejamību un bioekvivalenci.
	5. Validācijas dati sterilizācijas procesa izmaiņas gadījumā.
	6. Apstiprināto izlaides un glabāšanas laika specifikācijas kopija.
	7. Salīdzinošās tabulas veidā iesniegti analīzes dati vismaz vienai sērijai, kas izgatavota saskaņā ar pašreiz apstiprināto un ierosināto procesu. Reģistrācijas īpašnieks pēc pieprasījuma sagatavo un paziņo, kopā ar ierosināto rīcību, nākamo divu pilnu produkcijas sēriju datus, ja ir ārpus specifikācijas.
	8. Apliecinājums, ka stabilitātes pētījumi ir uzsākti vismaz vienai eksperimentālai vai rūpnieciskai sērijai saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem ar attiecīgo sēriju numuru norādi, un attiecīgie stabilitātes parametri ir novērtēti, un ka, iesniedzot paziņojumu, izmaiņas iesnieguma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti apmierinoši dati par stabilitāti, un ka stabilitātes profils ir līdzīgs pašreiz reģistrētajai dokumentācijā norādītajai situācijai. Apliecinājums, ka minētos pētījumus pabeigs, un datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniegs kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas.
31.	B.II.b.4. Izmaiņa gatavā produkta sērijas apjomā, ieskaitot, sērijas apjoma diapazonu:
	a) apjoma palielināšana līdz 10 reizēm salīdzinājumā ar pašreiz apstiprināto sērijas apjomu;	Nosacījums: 1., 2., 3., 4., 5., 7.	Dokuments: 1., 4.	I A
	b) apjoma samazināšana līdz 10 reizēm;	Nosacījums: 1., 2., 3., 4., 5., 6.	Dokuments: 1., 4.	I A
	c) izmaiņa prasa bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zālēm salīdzināmības novērtējumu;			II
	d) izmaiņa attiecas uz pārējām zāļu formām ražotām sarežģītā ražošanas procesā;			II
	e) apjoma palielināšana vairāk nekā 10 reizes salīdzinājumā ar pašreiz apstiprināto sērijas apjomu zālēm ar ātru aktīvās vielas atbrīvošanu;		Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5., 6.	I B
	f) bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāļu sērijas apjoma palielināšana un samazināšana bez procesa izmaiņas, piemēram, ražošanas līnijas dubultošana.		Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5., 6.	I B
31.1.	nosacījums:
	1. Izmaiņa neietekmē produkta reproducējamību un atbilstību.
	2. Izmaiņa attiecas uz standarta zāļu formām iekšķīgai lietošanai ar ātru aktīvās vielas atbrīvošanu vai nesterilām šķidrām zāļu formām.
	3. Jebkuras izmaiņas ražošanas metodē un pārbaudēs ražošanas procesā ir tikai tādas, kādas nepieciešamas sērijas apjoma izmaiņai, piemēram, dažāda izmēra iekārtu izmantošana.
	4. Validācijas shēma ir pieejama vai arī ražošanas validācija saskaņā ar pašreizējo protokolu ir sekmīgi izpildīta vismaz trijām saražotajām produkcijas sērijām ierosinātajam jaunajam sērijas apjomam saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajām attiecīgajām pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti.
	5. Attiecīgais produkts nav bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zāles.
	6. Izmaiņa nav rezultāts neparedzētiem notikumiem ražošanas laikā vai to iemesls nav stabilitātes apsvērumi.
	7. Pašreizējais sērijas apjoms nav apstiprināts I A tipa izmaiņas procedūrā.
31.2.	dokuments:
	1. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavota šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā.
	2. Salīdzinošās tabulas veidā analīzes dati vismaz vienas produkcijas sērijai, kas saražota atbilstoši pašreiz apstiprinātajam un ierosinātajam sērijas apjomam. Reģistrācijas īpašnieks pēc pieprasījuma sagatavo un paziņo, kopā ar ierosināto rīcību, nākamo divu pilnu produkcijas sēriju datus, ja ir ārpus specifikācijas.
	3. Apstiprināto izlaides un glabāšanas laika specifikāciju kopijas.
	4. Attiecīgajos gadījumos norāda sērijas numurus, kas izmantoti validācijas pētījumā, atbilstošus sērijas apjomam un sērijas ražošanas datumam (≥ 3), vai iesniedz validācijas protokolu (shēmu).
	5. Validācijas rezultāti.
	6. Rezultāts stabilitātes pētījumiem, kuri attiecīgajiem stabilitātes parametriem ir veikti saskaņā ar šo noteikumu 23.2.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēs par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH nosacījumiem vismaz vienai eksperimentālajai vai rūpnieciski ražotajai sērijai, kas aptver vismaz triju mēnešu periodu. Apliecinājums, ka šos pētījumus pabeigs, un datus, kopā ar ierosināto rīcību, nekavējoties iesniegs kompetentajām iestādēm, ja tie ir ārpus specifikācijas vai, iespējams, apstiprinātā glabāšanas laika beigās ir ārpus specifikācijas. Bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes zālēm apliecinājums, ka salīdzināmības novērtējums nav prasīts.
32.	B.II.b.5. Izmaiņa ražošanas procesa testos vai ierobežojumos, kurus piemēro gatavā produkta ražošanā:
	a) stingrāku ražošanas procesa ierobežojumu noteikšana;	Nosacījums: 1., 2., 3., 4.	Dokuments: 1., 2.	I A
	b) jaunu testu un ierobežojumu pievienošana;	Nosacījums: 1., 2., 5., 6.	Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5., 7.	I A
	c) nebūtiska testa svītrošana ražošanas procesā;	Nosacījums: 1., 2.	Dokuments: 1., 2., 6.	I A
	d) testa svītrošana ražošanas procesā, kas var būtiski ietekmēt gatavā produkta vispārējo kvalitāti;			II
	e) ražošanas procesa ierobežojumu paplašināšana, kas var būtiski ietekmēt gatavā produkta vispārējo kvalitāti;			II
	f) ražošanas procesā testa pievienošana un aizstāšana, kas ir rezultāts drošuma un kvalitātes apsvēruma dēļ.		Dokuments: 1., 2., 3., 4., 5., 7.	I B
32.1.	nosacījums:
	1. Izmaiņa nav radusies, izpildot kādas citas no iepriekšējiem novērtējumiem izrietošas saistības pārskatīt specifikāciju ierobežojumus, piemēram, tās nav izdarītas reģistrācijas iesnieguma izskatīšanas procedūrā un II tipa izmaiņu procedūrā.
	2. Izmaiņu nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanā, piemēram, jauns nekvalificēts piemaisījums un izmaiņas kopējo piemaisījumu ierobežojumos.
	3. Izmaiņa atbilst pašreiz apstiprinātajam ierobežojumu diapazonam.
	4. Testa procedūra ir tāda pati vai testa procedūras izmaiņas ir nelielas.
	5. Jaunā testa metode neattiecas uz jaunu nestandarta paņēmienu vai jaunā veidā izmantotu standarta paņēmienu.
	6. Jaunā testa metode nav bioloģiskā, imunoloģiskā un imunoķīmiskā metode vai metode, kura kā bioloģiski aktīvu vielu izmanto bioloģiskas izcelsmes reaģentu, un tā neietver farmakopejas standartizētu mikrobioloģisko metodi.
32.2.	dokumenti:
	1. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavota šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā.
	2. Salīdzinošā tabula par pašreizējo un ierosināto ražošanas procesa testu un ierobežojumiem.
	3. Attiecīgā gadījumā informācija par visām jaunajām analīzes metodēm un validācijas dati.
	4. Gatavā produkta attiecībā uz visiem specifikācijas parametriem sērijas analīzes dati divām ražošanas sērijām, bet bioloģiskās izcelsmes produktam trīs ražošanas sēriju analīzes dati, ja nav citādi pamatots.
	5. Attiecīgā gadījumā salīdzināmi gatavā produkta šķīšanas profila dati vismaz vienai eksperimentālajai sērijai, kas saražota, izmantojot pašreizējo un jauno testu ražošanas procesā. Augu izcelsmes zālēm salīdzināti sabrukšanas dati ir pieņemami.
	6. Pamatojums un riska novērtējums, kas parāda, ka parametrs nav būtisks.
	7. Pamatojums ražošanas procesā jaunam testam un ierobežojumiem.

2.2.3. B.II. c) palīgvielu kontrole

35.2.	dokuments:
	1. Materiāla ražotāja vai reģistrācijas īpašnieka apliecinājums, ka materiālam ir augu vai sintētiska izcelsme.
	2. Pētījums par materiālu līdzvērtību un gatavā materiāla ietekmi uz produkciju un iedarbību (piemēram, šķīšanas rādītāji) uz gatavo produktu.
36.	B.II.c.4 Izmaiņa farmakopejā neietilpstošas palīgvielas sintēzē vai atjaunošanā (ekstrahēšanā), ja aprakstīts reģistrācijas dokumentācijā:
	a) neliela izmaiņa farmakopejā neietilpstošas palīgvielas sintēzē vai (ekstrahēšanā);	Nosacījums: 1., 2.	Dokuments: 1., 2., 3., 4.	I A
	b) specifikācijas ir ietekmētas vai notiek izmaiņa palīgvielas fizikāli ķīmiskajās īpašībās, kas var ietekmēt gatavā produkta kvalitāti;			II
	c) palīgviela ir bioloģiskas, tai skaitā, imunoloģiskas, izcelsmes viela.			II
36.1.	nosacījums:
	1. Sintēzes ceļš un specifikācijas ir identiskas, un izmaiņas piemaisījumu kvalitatīvajā un kvantitatīvajā sastāvā (neattiecas uz atlikušo šķīdinātāju sastāvu, pieņemot tos kontrolē saskaņā ar šo noteikumum.apakšpunktā minētajās zinātniskajās pamatnostādnēm par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti iekļautajiem ICH ierobežojumiem) vai fizikāli ķīmiskajās īpašībās nav.
	2. Adjuvanti ir izslēgti.
36.2.	dokuments:
	1. Reģistrācijas dokumentācijas attiecīgās daļas izmaiņa, kas sagatavots šo noteikumu 23.1.apakšpunktā minētajā kopējā tehniskā dokumenta formātā.
	2. Salīdzinošās tabulas veidā vismaz divu palīgvielu sēriju analīzes dati (minimālais eksperimentālo sēriju skaits), kas saražotas saskaņā ar iepriekšējo un jauno procesu.
	3. Attiecīgajā gadījumā vismaz divu gatavā produkta sēriju (minimālais eksperimentālo sēriju skaits) salīdzināmi šķīšanas profila dati. Augu izcelsmes zālēm salīdzināti sabrukšanas dati ir pieņemami.
	4. Apstiprinātās un jaunās (ja tāda ir) specifikācijas kopija palīgvielai.

2.2.4. B.II. d) gatavā produkta kontrole

2.2.5. B.II. e) iepakojuma aizvākojuma sistēma

2.2.6. B.II. f) stabilitāte

2.2.7. B.II.g) izstrādes intervāls

2.3. B.III. Eiropas Farmakopejas atbilstība sertifikāts, TSE atbilstības sertifikāts un farmakopejas monogrāfijas

2.4. B.IV medicīniskas ierīces

53.3.	piezīme.
	Attiecībā uz šī pielikuma 53.punktā c) apakšpunktā minētajām izmaiņām iesnieguma iesniedzējam atgādina, ka saistībā ar izmaiņām, kuru rezultātā tiek iegūta "jauna zāļu forma", iesniedzams reģistrācijas paplašināšanas iesniegums.

2.5. B V izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā citu regulatīvu procedūru rezultātā

2.5.1. B.V. a) plazmas pamatlieta (PPL) un vakcīnas antigēnu pamatlieta (VAPL)

2.5.2. B.V. b) lietas nodošana izskatīšanai

2.5.3. B.V. c) izmaiņu pārvaldības protokols

3. C. Drošuma un iedarbīguma izmaiņas un izmaiņas saistītas ar farmakovigilanci

3.1. C.I. cilvēkiem paredzētās zāles

4. D. Plazmas pamatlieta (PPL) un vakcīnas antigēnu pamatlieta (VAPL)